遗传学效应.PPT

第四章 基因和染色体 染色体显带技术 a.G带，Giemsa染色可显示出富含 AT碱基对的DNA部分 b.Q带，用 quinacrine mustard染色， 紫外灯下显色 c. C带，显示出着丝粒异染色质 d. R带，显示出富含GC碱基对的DNA部分。 染色体结构的畸变 染色体基因组结构大片段的改变。 重复：染色体区段增加。 缺失：染色体片段丢失。 倒位：染色体位置颠倒。 易位：非同源染色体片段位置互换。 染色体畸变的生物学效应 许多肿瘤中可检测出染色体畸变。 缺失可能使控制细胞周期的基因丢失或失活; 倒位和缺失可能会使那些肿瘤抑制基因断裂， 使表达诱导肿瘤产生蛋白的基因融合或者使 基因转移到新的位置，受到新的调控元件的 调节。 染色体结构变化的类型重复duplication缺失deletion倒位inversion易位translocation 重复 duplication 重复的细胞学和遗传学效应 细胞学效应：减数分裂时，同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构是重复的部分。 遗传学效应：出现突变，严重时死亡。 基因剂量不平衡造成发育异常. 动态突变（dynamic mutation） DNA序列中由于寡核苷酸拷贝数目的变化，引起生物表型改变的突变，称为动态突变。动态突变通常是由三联体密码子重复数目的增加而形成的。 X脆性染色体综合症是由于在X染色体P27.3位置上CGG拷贝数目增加到200以上，引起基因的改变，形成痕迹很重的染色体，突变的部分很容易被打断，所以被称为是脆性染色体。 脆性位点是染色体上在特殊条件下易断裂的位点，可能为收缩或缝隙。在人类染色体上已发现一系列的脆性位点。其中研究最详尽的位于X 染色体上，目前发现其与智障有关。脆性X综合症为X连锁遗传，出现几率在男婴中为1/2500，主要成因可能是因为CGG三核苷片段重复数目的变化。 三联体密码子的重复与疾病 疾 病 密码子 正常拷贝 患者拷贝 脊髓肌肉萎缩症 CAG(gln) 11-33 40--62 亨廷顿症 CAG(gln) 11-34 42--100 X脆性染色体 CGG(arg) 6-54 250-4000 强直型肌营养不良 CTG(leu) 7-23 49-75 小脑共济失调 CAG(glu) 4-18 40-200 三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制 蛋白质交联形成不溶性包膜 CAG-CAG-CAG-………. 富含谷氨酰氨的蛋白质＋其它蛋白质 转谷氨酰氨酶 不溶性包膜 影响神经细胞功能 三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制 能量供应不足 甘油醛磷酸脱氢酶（GAPDH） 糖 脑所需能量 GAPDH＋病人的poly gln 糖 缺乏脑所需能量 三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制 蛋白质翻译受阻 FMR1 基因表达的蛋白，是正常人智力发育中的重要功能蛋白。如果FMR1 基因存在有过量的重复序列，产生的mRNA不能与完整的核糖体结合，阻止了FMR蛋白生成，导致脆性X染色体综合症。 三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制 基因产物的毒性积累 (CAG)n 人雄性激素受体 猴肾细胞COS系 富含gln的蛋白质与细胞核结合 COS凋亡 缺失 deletion 缺失是指染色体部分片段的丢失。 缺失往往不会发生回复突变，从而使得未发生缺失的染色体上的隐性等位基因得以表现，也可能造成表达产物不平衡    中间染色体缺失：ABCDEF ?ABCD F 端点染色体缺失：ABCDEF ? ABCDE 缺失纯合体：