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投料比 反应溶剂 反应温度 溴代反应 一种反应物稍微过量能促使反应向正方向进行 不同溶剂对反应物的溶解度不同 溴代反应对温度敏感，温度过低导致溴代不完全，温度过高导致多溴代 关键条件 n(2-氧代环己烷甲酰胺)：n(溴素) 1:1 1:1.1 1:1.2 收率/% 78.6 90.2 85.1 表3-1 投料比条件实验收率表 溶剂 温度/℃ 收率/% CH2Cl2 -1~1 56.7 CH2Cl2 5~10 59.6 CH2Cl2 常温 58.1 ClCH2CH2Cl -1~1 45.3 ClCH2CH2Cl 5~10 53.5 ClCH2CH2Cl 常温 44.8 表3-2 溶剂/温度条件实验收率表 数据对比分析 VS 溶剂：ClCH2CH2Cl 温度：0℃-5℃ 溶剂：CH2Cl2 温度：0℃-5℃ VS 溶剂：CHCl3 温度：0℃-5℃ 案例对比分析 2-氧代-3-溴代环己烷甲酰胺DSC图 2869.83 cm-1(与溴原子相连-CH-)，1701.65 cm-1(环己烷所连酮羰基)， 1642.14 cm-1和1667.66 cm-1(-NH2)，3429.39 cm-1和3190.72 cm-1(-CONH2)，2952.65 cm-1和2851.70 cm-1(饱和烷烃-CH2-)。 2-氧代-3-溴代环己烷甲酰胺红外图谱 2-氧代-3-溴代环己烷甲酰胺核磁氢谱 A B C 总结 确定了环己酮与尿素的投料比为2.0:1.6，反应时间为4h，反应温度为145℃。 缩合反应 水解反应 溴代反应 对产物进行红外光谱表征，绘制出紫外标准曲线，通过控制蒸出水量来确定稀硫酸的加入量。 对产物进行DSC、红外、核磁氢谱的表征，确定了投料比为1.0:1.1，反应温度为5-10℃，反应溶剂为CH2Cl2。 致 谢 感谢母校提供的学习与实践的机会； 感谢导师团队，特别感谢张越教授给予的耐心指导； 感谢师姐及同学的帮助； 感谢答辩评审！ 感谢您的批评指正 班级 : 制药121班 化学与制药工程学院 指导老师 张越教授 答辩人 古雯 * * 格列齐特中间体的合成 Part 1 Part 2 Part 3 研究思路与内容 绪 论 关键条件与数据对比 目录 Contents 绪 论 Part 1 选题背景 研究意义 选题背景 工业化的发展不仅带来了生活水平的提高，也带来了一系列健康问题，我国糖尿病的患病率正处于高速的增长期。 全世界有约2亿糖尿病患者，全国约有成年糖尿病患者9700万人，这一数字使我国超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家。 糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，它的特征主要是高血糖。分为1型糖尿病和2型糖尿病，糖尿病患者中百分之九十以上属于2型糖尿病。 格列齐特(Gliclazide)： 一种第二代磺酰脲类口服降糖药，主要用于成年后发病单用饮食和运动控制无效的，且无酮症倾向的轻、中度2型糖尿病。 化学名称：1-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲 分子式：C15H21N3O3S 分子量：323.4105 密度：1.35 g/cm3 熔点：163℃ 格列齐特简介 学术研究意义 它兼具降血糖和改善凝血功能的双重作用，不但能改善糖尿病患者的代谢，而且能改善、延缓糖尿病血管并发症的发生。可与胰岛素合用治疗胰岛素依赖型糖尿病，减少胰岛素用量，也可与双胍类口服降血糖药合用。 经济效益 在国内外已广泛用于临床，成为我国一线口服降糖药。由于现在国内需求量很大，格列齐特拥有十分巨大的市场价值。 01 02 研究意义 研究思路与内容 Part 2 研究思路 研究内容 国内研究状况 环己酮和尿素反应生成螺环化合物，水解得2-氧代环己烷甲酰胺，热后进行溴化和favorskii重排缩环制备2-胺甲酰基环戊甲酸铵，再进一步水解得1,2-环戊烷二甲酸。 这条路线原料价廉易得，后处理简单，国内格列齐特的中间体1,2-环戊烷二甲酸的生产采用这一方法。 国内相关研究情况 采用环戊二烯与二氯二乙酰氯作为起始原料进行反应。其中，环戊二烯由环戊二烯二聚体裂解得到，易制备，二氯二乙酰氯具有独特的化学反应性，其在溶剂中与三乙胺于十分温和的条件下反应生成不稳定的二氯二乙烯酮。 国内相关研究情况 国内相关研究情况 1,3-二溴丙烷和丙二酸二乙酯在碱性条件下进行亲核取代反应，再经环合、脱羧得到1,2-环戊烷二甲酸。该合成方法原料易得，试剂常用，反应条件温和。 选定的合成路线 研究内容 1 缩合反应 3 水解反应 溴代反应 2 研究思路 本课题为格列齐特中间体的合成研究，采用环己酮和尿素作为起始原料，经过缩合反应，水解反应和溴代反应制备2-胺甲酰基环戊甲酸