Cathepsin各家族基因综述.docVIP

Cathepsin各家族基因的综述 　　[摘 要]蛋白酶是人体内蛋白水解的主要参与者，根据其底物特异性可将其分为肽链内切酶、肽链端解酶、氨基肽酶和羧肽酶等；根据其蛋白水解机制分类为丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。其中半胱氨酸蛋白酶研究较多。它广泛存在于病毒、细菌、真菌、原生动物及原虫、植物、哺乳动物和人当中，其最大的亚族是木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶[3]。哺乳动物中的木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶即属于组织蛋白酶（Cathepsin），它是一类主要存在于溶酶体中的胞内蛋白酶，弱酸性环境中易被活化，是一类在碱性和中性溶液中不稳定的糖蛋白（除组织蛋白酶D、E、S外）[1]。 　　中图分类号：TH38 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）28-0210-01 　　组织蛋白酶（Cathepsin）是在各种动物组织的细胞内发现的一类蛋白酶，是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，在生物界已发现20余种，人体中主要存在11种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病密切相关，是近年来备受关注的一类靶标蛋白酶。 　　1.1Cathepsin家族的分类 　　自从上世纪20年代提出组织蛋白酶的概念以来，到目前为止从组织蛋白酶A到组织蛋白酶Z都已有报道。根据蛋白水解机制分类，组织蛋白酶成员中大部分属于半胱氨酸蛋白酶，少数为天冬氨酸蛋白酶（组织蛋白酶D、E）和丝氨酸蛋白酶（组织蛋白酶A、G）；根据其底物特异性分类，，组织蛋白酶又包括肽链内切酶―组织蛋白酶B、F、H、K、L、S、V，肽链端解酶――组织蛋白酶B、C、H、X，氨基肽酶――组织蛋白酶C、H，羧肽酶――组织蛋白酶B、X[5]。目前人的组织蛋白酶主要分为两大亚族，一种是组织蛋白酶L类的蛋白酶或称ERWFNIN模体蛋白酶，主要包括组织蛋白酶L、V、K、S和H；另一种为只包括cathepsinB的组织蛋白酶B类蛋白酶。 　　组织蛋白酶A（CTSA）属于丝氨酸蛋白酶家族，是一种多功能糖蛋白，对脱酰胺酶，酯酶和羧肽酶具有三种独特的水解活性。它还与两种糖苷酶β-半乳糖苷酶（β-gal）和α-神经氨酸酶（Neu1）形成复合物，以保护它们免受溶酶体中的蛋白水解降解[5]。 　　组织蛋白酶B（CTSB）是溶酶体内半胱氨酸蛋白水解酶，其催化作用由Cys，His实现，易被巯基试剂抑制，又称巯基酶，属于木瓜蛋白酶家族，在pH3.0-7.0都具有活性，碱性条件下会不可逆失活[4]。CTSB存在于细菌、病毒、原生动物、植物和哺乳动物中，在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布[13]。CTSB在溶酶体降解蛋白质途径中发挥着必不可少的作用，当胞外蛋白质、血浆蛋白、激素和被吞噬的细菌等进入细胞即被溶酶体内蛋白水解酶水解，进行细胞内消化，从而使蛋白质的合成与降解保持精确的平衡。 　　组织蛋白酶D（CTSD）组织蛋白酶D是胃蛋白酶超家族的细胞内天冬氨酸蛋白酶，其在粗面内质网中用信号肽，前肽和成熟肽合成（Zaidi等，2008）。去除信号肽后，含前肽和成熟肽的组织蛋白酶D到达其靶向的细胞内囊泡结构（溶酶体，内体和吞噬体），在此它可被内肽酶激活（Laurent-Matha等，2006）。 　　组织蛋白酶K（CTSK）是由329个氨基酸构成的蛋白质，包括3部分：15个氨基酸构成的氨基末端区域、99个氨基酸构成的pro-peptide以及215个氨基酸构成的催化单位。组织蛋白酶K不仅存在于破骨细胞，还在皮肤、心脏、骨骼肌、肺、胎盘、卵巢、睾丸、小肠和结肠等组织中激活和表达。1994年，组织蛋白酶KcDNA在兔子身上被克隆出来，而且，在破骨细胞中显著表达[2]？。 　　组织蛋白酶L（CTSL）是溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，具有非常独特的合成和转运方式。溶酶体CTSL，含有信号肽，并且是从ORF第1个AUG起始位点开始翻译。首先，信号肽牵引合成的CTSL前体酶原到内质网上。然后，在内质网上信号肽与前体肽间的肽键发生断裂，释放出信号肽与含有前体肽和成熟肽的CTSL酶原。最后，在前体肽的帮助下，CTSL蛋白折叠卷曲，形成二硫键。在内质网中，除去信号肽的只含有前体肽和成熟肽的CTSL酶原，必须在特定的条件下去除前体肽并形成正确的空间结构后才能表现出酶活性。通常CTSL酶原在胞内体或溶酶体的酸性环境下自行剪切，或通过其它蛋白酶的加工过程而形成有活性的成熟酶[3]。 　　组织蛋白酶O（CTSO）是参与细胞蛋白质降解和转换的半胱氨酸蛋白酶家族的成员。 　　1.2组织蛋白酶的合成 　　组织蛋白酶都是由无活性的前体酶原（preprocathepsin）水解而成，其在体内的合成途径为：首先在核糖体结合膜上以前体酶原的形式合成，经转铁蛋白先进入内质