一氧化氮供体药物NCX_4016的合成.docVIP

一氧化氮供体药物NCX_4016的合成 一氧化氮供体药物NCX-4016的合 成 1211*张 恺，薛 娜，杜玉民，赵兴茹，张雪红1 (1. 河北医科大学药学院，河北石家庄 050017;2. 河北化工医药职业技术学院，河北石家庄 050026) 摘要:间硝基苯甲醛经还原、重氮化、水解制得间羟基苯甲醛，再经由2-乙酰氧基苯甲酰氯酯化、硼氢化钠还原、发烟 硝酸硝化得一氧化氮供体药物NCX-4016，总收率约78,(以间羟基苯甲醛计)。 关键词:NCX-4016;一氧化氮供体药物;环氧合酶抑制剂;合成 中图分类号:R971 文献标识码:A 文章编号:1001-8255(2009)02-0083-03 Synthesis of Nitric Oxide-Releasing Drug NCX-4016 12111*ZHANG Kai, XUE Na, DU Yu-min, ZHAO Xing-ru, ZHANG Xue-hong (1. School of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017; 2. Hebei Chemical and Pharmaceutical College, Shijiazhuang 050026) ABSTRACT: NCX-4016, a nitric oxide-releasing drug, was synthesized from 3-nitrobenzaldehyde via reduction, diazotization and hydrolization to give 3-hydroxybenzaldehyde, which was subjected to esterification with 2-acetoxybenzoylchloride, reduction with NaBHand then nitration with an overall yield of about 78,(based on 4 3-hydroxybenzaldehyde). Key Words: NCX-4016; nitric oxide-releasing drug; COX inhibitor; synthesis NCX-4016(1)，化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸 溴代副产物较多且产物不稳定，硝化反应需用价昂3-NicOxAgNO 20h(硝基氧甲基)苯酯，系法国公司研发的，且反应时间长(以上)。?间羟基的3 2-6苯 甲醇与乙酰氧基苯甲酰氯()反应得酯，再一 氧化氮供体药物，可用于预防和治疗周围动脉[6][1]165.6经硝 化制得，总收率,，此法生产成本PADO闭塞 性疾病()，已完成?期临床研究。 较高。 COX本品对 环氧酶()的抑制作用与阿司匹林相 [2]5?间羟基苯甲醛()在氮气保护、碱性条件下与1似，但无后 者的胃肠道不良反应。能显著增 6 成酯得7，7经Pd/C催化氢化还原得8，8经SOCl 2 强糖尿病患者 对胰岛素的敏感程度，可作为胰岛氯 [7] [3]AgNO 153.3代、硝化制得，总收率, ，此法3素增敏剂，此适 应证也正进行?期临床。最近 [4]副 的研究表明本品还 具有抗肿瘤作用。 产物较少，总收率较高，但加压氢化还原过程时间 13文献报道了的种合成方法:?间羟基苯甲 483-醇 经,氢溴酸溴代得溴甲基苯酚，再经硝12h较长(以上)且不易操作，成本较高。本研究对 [5][8]120.5化、酯 化制得，总收率,，此法原料价1方法?进行了改进(图)，参考文献以间硝基苯 格较贵， 25甲醛()为原料，经还原、重氮化、水解得，水 解时用少量浓硫酸为催化剂，副产物明显减少， [6]收稿日期:2008-09-16 [9]总收率,(文献:,,,)。由制 时参考文献 ，加入相转移催化剂氯化苄基三乙作者简介:张 恺(1981)，男，硕士，助教，从事新药开发研究。 7备TEBA8铵()，阿司匹林用量可减少。制备时，Tel:013833197539 E-mail:zhk810728@163.com 用 [7] NaBHPd/C代替了催化氢化 ，简化了操作。硝4通讯联系人:杜玉民(1956)，男，教授，硕士生导师，从事药物合 [7] 化 成研究。 1AgNO 反应制备时，用发烟硝酸代替，成本3 Tel:0311降 E-mail:yumindu@ 5684低，收率由,提高到,。改进后的工艺总收 率 84 ? ?中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(2) 为78,(以50.3m