环境毒理学（董国日）0-2 毒作用分子机理.pptVIP

自由基作用学说 自由基的种类 羟基自由基 超氧化阴离子自由基 氢过氧自由基 单线态氧 过氧化氢 这些活性氧产物均有氧分子衍生而来，称为活性氧中间体(reactive oxygen intermediates ROIs)，也称氧自由基(oxygen free radical, OFR)。 * * * * 自由基作用学说 自由基对机体的损伤主要有 使脂质过氧化而破坏生物膜，导致膜的通透性和流动性改变而引起细胞损伤和死亡； 与蛋白质氨基酸残基或巯基反应，导致蛋白质功能或酶活性丧失，引起蛋白质分子聚合和交联； 破坏核酸的结构、攻击嘌呤与嘧啶基，导致变异的出现与蓄积。 * * 自由基作用学说 自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不饱和脂肪酸(PUFA)，是最易受到活性氧攻击的生物大分子，使其发生脂质过氧化作用。 脂质过氧化作用 主要是指在PUFA中发生的一种自由基链式反应，它主要是由活性氧引发产生。 * * 自由基作用学说 自由基与脂质过氧化 PUFA在活性氧的作用下，可在不饱和双键上不断发生过氧化作用。 PUFA中邻近双键的α-甲烯碳与其上的丙烯氢间的碳氢键的键能较小，易发生均裂；需要较少的能量即可从PUFA的α-甲烯碳上夺走氢，完成自由基的启动反应，生成活性极强的脂质自由基(L·)，然后L·与基态氧反应生成脂质过氧化自由基(LOO·)；LOO·再与另一个PUFA分子反应，生成又一个LOO·和一个脂氢过氧化物(LOOH) 。脂质过氧化作用一旦被引发，就可以较持续的进行，不断地产生LOOH。 LOO·也可形成环氧化物，当环氧化物断裂后，产生许多种醛类和烃类的普通分子，使连锁反应终止。 * * 自由基作用学说 自由基与脂质过氧化 脂氢过氧化物的分解产物——醛式产物对细胞及其成分具有毒性效应。 丙二醛 对蛋白质和核酸等生物大分子产生一定的毒作用 * * 自由基作用学说 自由基与脂质过氧化 脂质过氧化 引起生物膜整体流动性、通透性、不对称性和完整性破坏，膜蛋白交联直至溶酶体破裂水解酶释出，到整个细胞瓦解。 * * 自由基作用学说 蛋白质是构成生物体的重要组成部分，是由多种氨基酸组合成的肽链生物大分子；在人体的固有物质中，蛋白质约占总量的45%。 对蛋白质分子的攻击 直接作用 脂质过氧化中间产物的作用 * * 自由基作用学说 对蛋白质分子的攻击 直接作用 自由基可通过作用于蛋白质分子(酶)的氨基酸残基与巯基而使其发生交联和断裂，改变蛋白质(酶)的结构和功能。 * * 自由基作用学说 对蛋白质分子的攻击 脂质过氧化中间产物的作用 各种PUFA过氧化产物和磷脂混合物可使微粒体膜破坏，并在内质网发生病变，再逐步扩大和扩散到其他细胞器和质膜； 最终可致细胞发生坏死。 * * 自由基作用学说 对蛋白质分子的攻击 脂质过氧化中间产物的作用 甲醛、乙醛等短链醛类对蛋白质的影响较大 可以与蛋白质的游离氨基作用，引起蛋白质分子内和分子间交联；与蛋白质或核酸交联后则形成惰性的脂褐(he)素。 脂质过氧化产物使蛋白质或酶的结构断解 脂质过氧化产物也可直接影响酶的结构与活性 * * 自由基作用学说 对核酸的损伤 核酸，尤其是脱氧核糖核酸(DNA),是生物体中的重要成分，它带有生物信息编码，能够控制多种生物功能，如蛋白质的合成和遗传性状等。 自由基引起的核酸氧化性损伤包括 DNA主链的断裂，单股DNA链的断裂、交联碱基降解和氢键的断裂等； 所有核酸成分都有可能受到自由基攻击，造成可逆或不可逆损伤。 这些改变都将使细胞发生深刻的功能性变化或遗传性变化，甚至造成细胞的癌变和死亡。 * * 自由基作用学说 污染物对机体中自由基防卫系统的影响 自由基防卫系统 酶分子：超氧化物岐化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) 非酶分子：维生素C、E、还原型谷胱甘肽GSH、尿酸、组氨酸、半胱氨酸等 污染物 重金属 有机毒物 有害气体和粉尘 * * 自由基作用学说 重金属对机体中自由基防卫系统的影响 Pb2+对红细胞中的CuZn-SOD活性有明显的抑制作用 Cd2+可致心肌细胞CuZn-SOD、GSH-Px活性抑制，可能与心肌细胞脂质过程化发生有关 Cd2+通过抑制SOD活性，使机体自由基水平升高，诱发细胞膜的脂质过氧化，导致细胞损伤和有关系统紊乱 Ni2+可引起多种细胞脂质过氧化，机理可与其对机体中的自由基清除系统SOD、CAT、GSH-Px等抑制作用有关 许多重金属可与细胞内的GSH相互作用 * * 自由基作用学说 重金属对机体中自由基防卫系统的影响 通过与GSH反应，将GSH氧化成GSSG，并形成还原性金属 2[HCrO4]-+6GSH+8H+ 3GSSG+2Cr3++8[H2O] 金属与GSH形成