168_天然五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系研究.docVIP

168_天然五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系研究 天然五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂的构效关系研究 1 12112 *孙宏斌，温小安，柳军，程克光，张璞，张陆勇 (1(中国药科大学新药研究中心;2(中国药科大学新药筛选中心) 糖原代谢是糖代谢的一个重要方面，尤其是在某些疾病状态下(如禁食高血糖症和缺血性心肌损伤等)，糖原代谢异常构成了重要的病理因素。糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase，GP)是催化糖原降解(glycogenolysis)的酶，是糖原代谢调控的一个关键因子。尽管国外有关GP的研究已经持续几十年，但是，GP作为药物靶点只是在近些年才受 [1-2]到高度关注。GP抑制剂作为潜在的新型抗糖尿病药物，其特色在于:在降低血糖的同时， [3]对缺血性心肌损伤具有显著的保护作用。而这一点对患有缺血性心血管并发症的糖尿病患者是尤其重要的，因为目前在临床上所使用的抗糖尿病药物大都只具有单一的降血糖功能， [4][5]并不具备心血管保护作用。此外，GP抑制剂在防治脑缺血损伤和抗肿瘤等方面也具有潜在的临床应用价值。 [6] 近年来，五环三萜类化合物的生物活性及其药用价值已引起了高度关注，尤其是齐墩果酸和甘草酸作为保肝药物已在临床上被广泛使用。我们的前期研究结果表明，科罗索酸和 [7-9]山楂酸等五环三萜化合物是一类新型的GP抑制剂，并进行了初步的体内外生物活性评价及结构优化研究。本文着重报道一系列天然五环三萜类GP抑制剂的构效关系研究。 五环三萜类化合物按烷烃结构骨架的不同主要可分为齐墩果烷型、熊果烷型和羽扇豆烷型等。在本研究中所采用的天然齐墩果烷型五环三萜(图1)包括:甘草酸(1)、甘草次酸(2)、11-脱氧甘草次酸(3)、齐墩果酸(4)、齐墩果酮酸(5)、3-异构齐墩果酸(6)、山楂酸(7)、3-异构山楂酸(8)、2-异构山楂酸(9)、Hederagonic acid (10)、阿江榄仁酸(11)和齐墩果酸-28-,-D-吡喃葡萄糖酯(12)等。所采用的天然熊果烷型五环三萜(图2)包括:熊果酸(13)、熊果酮酸(14)、3-异构熊果酸(15)、科罗索酸(16)、3-异构科罗索酸(17)、2-异构科罗索酸(18)、积雪草酸(19)、6-羟基积雪草酸(20)、熊果酸-28-,-D-吡喃葡萄糖酯(21)、科罗索酸-28-,-D-吡喃葡萄糖酯(22)、积雪草苷(23)和羟基积雪草苷(24)等。所采用的天然羽扇豆烷型五环三萜(图3)包括:白桦脂醇(25)、白桦脂酸(26)和23-羟基白桦脂酸(27)等。 COOH COOHHOHR1 HCOOHOOHOHHO=O2 R11OH3 R=H12COOHOOOH OHOH OHHHOHOOOHRCOOH5OHR4OHHR2HOR3R612 4 R=OH, R=R=R=R=H234565 R, R=O, R=R=R=H234566 R=R=R=R=H, R=OH245637 R=R=OH, R=R=R=H243568 R=R=R=H, R=R=OH256349 R=R=OH, R=R=R=H2534610 R, R=O, R=R=H, R=OH2345611 R=R=R=OH, R=R=H24635 图1 齐墩果烷型五环三萜 Fig.1 Oleanane type of pentacyclic triperpenes HOHHOHRO5COOHOOHR4R4OHOHHR2HOR3R7R6=H21 R422 R=OH=OH, R=R=R=R=R=H413 R, R=O, R=R=R=R=R=R=R=R=R=H, R=OR=R=OH, R=R=R=R=R=R=R=R=H, R=R=OR=R=OH, R=R=R=R=R=R=R=OH, R=R=R=R=R=R=R=OH, R=R=H246735 HOH OHOOHOHOOHOHOOOHHOHOOOHHOO23 R=H5HOR24 R=OH55CH3HO 图2 熊果烷型五环三萜 Fig.2 Ursane type of pentacyclic triperpenes HHH HCOOHHCOOHOHH HHHHOHOHOHH2726H25HO 图3 羽扇豆烷型五环三萜 Fig.3 Lupane type of pentacyclic triperpenes 在本研究中所采用的商品化天然五环三萜化合物包括:甘草酸(1)、甘草次酸(2)、齐墩果酸(4)、熊果酸(13)、积雪草酸(19)、6-羟基积雪草酸(20)、积雪草苷(23)和羟基积雪草苷(24)，它们的纯度都在95%以