免疫检查点抑制剂的抗体药总结新.pdf

2017-03-02 前⾔ 近些年，关于免疫检查点（Immune checkpoint ）调控的⽣物药研发越来越⽕爆，单在国内就有多家药企申 报PD1或者PDL1抗体。本⽂尝试对⽬前已经上市或者在临床研究的免疫检查点抗体药做⼀个简单的⼩结。 免疫检查点药物分为两⼤类，⼀类是以PD1 为代表的抑制剂，⼀类是激活剂，激活剂⽬前还都在临床研究。 这次我们说抑制剂。 CTLA-4 （Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）抗体 + + CTLA-4 ，又名CD152 ，由CTLA-4 基因编码的⼀种跨膜蛋⽩质，表达于活化的CD4 和CD8 T 细胞，与T 细 胞表⾯的协同刺激分⼦受体（CD28 ）具有⾼度的同源性。CTLA-4 和CD28 均为免疫球蛋⽩超家族成员，⼆ 者 与 相 同 的 配 体 CD86(B7-2) 和 CD80(B7-1) 结 合 。 CTLA-4 的 免 疫 调 控 功 能 的 关 键 体 现 在 控 + - + 制CD4 FoxP3 、 CD8 T 细胞以及调节性T 细胞（Treg ）。 CTLA-4 能够中⽌激活的T 细胞的反应（T cell response ）以及介导Treg 的抑制功能。⽬前的研究表明CTLA-4 抑制T 细胞的反应主要是通过两种途径（如图 ⼆）：⼀是通过与CD28 竞争性的结合 B7 或者招募磷酸酶到CTLA-4 的胞内结构域部分从⽽降低TCR （T cell receptor ）和CD28 的信号。另⼀种是降低CD80 和CD86 在抗原呈递细胞（APC ）的表达⽔平或者通过转胞 吞作⽤（transendocytosis ）将它们从APC 移除，这样就减少了CD28 参与进⾏T 细胞激活。此外，CTLA-4 还会介导树突细胞结合CD80/CD86 并诱导⾊氨酸降解酶 IDO 的表达，从⽽导致TCR 的抑制。CTLA-4 抗体通 过结合CTLA-4来减少Treg ，激活TCR 。 ⽬前获批上市的CTLA-4 抗体只有 BMS 的 Ipilimumab （商品名Yervoy ，2011 年获 FDA 批准⽤于治疗⿊⾊素 瘤）。Tremelimumab 最早由 Pfizer 开发，⽬前是 Medimmune 在研究，不过由于临床表现不佳，并没有获批 治疗任何癌症。 PD-1 （Programmed death-1）抗体/PD-L1抗体 PD-1 是表达在T 细胞表⾯的另⼀种重要的免疫抑制跨膜蛋⽩，为CD28 超家族成员，其最初是从凋亡的⼩⿏T 细胞杂交瘤2B4.11 克隆出来。 PD-1 有两个配体， PD-L1 （又叫 CD274 或 B7-H1 ）和 PD-L2 （又叫 CD273 或B7-DC ）。 PD-L1 ⽐ PD-L2 表达更为⼴谱，主要在造⾎和⾮造⾎细胞（包括上⽪细胞、⾎管上⽪细胞、基 质细胞等）中，由促炎症细胞因⼦（ proinflammtory cytokine ，包括 I 型和 II 型 Interferon ， TNFα 以及 VEGF ）诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达 PD-L1 或者 PD-L2 。这两个配体与 PD-1 的结合会 导致PD-1 的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2 ，从⽽减少TCR 信号通路的磷酸化，降 低了TCR 通路下游的激活信号以及T 细胞的激活和细胞因⼦的⽣成。因此 PD-1 通路的抑制会加速和加强⾃⾝ 免疫。 ⽬前批准上市的PD-1 抗体有 Merck 的 pembrolizumab （商品名 Keytruda ）和 BMS 的 nivolumab （商品 名Opdivo ）。这两个药去年（ 2016 年）都获得⽐较好的销售成绩（ Opdivo46 亿美⾦， Keytruda14 亿美 ⾦）。⽬前Opdivo 的适应症有⿊⾊素瘤、⾮⼩细胞肺癌（ NSCLC ）、肾细胞癌（ renalcell carcinoma ）、 经典型霍奇⾦淋巴瘤（classicalHodgkin Lymphoma ）、头颈鳞状细胞癌（SquamousCell Carcinoma Of The Head And Neck ）、膀胱上⽪癌（Urothelialcarcinoma ）。 Keyruda 的适应症范围相对⼩⼀些，主要⽤ 于⿊⾊素瘤（melanoma ），⾮⼩细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌。其他在临床研究的 PD-1 抗体有Curetech 的 Pidi