紫衫醇在CRPC中应用.pptVIP

阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性 54例CRPC患者接受阿比特龙治疗的单中心I-II期研究 35例患者疾病进展后接受多西他赛治疗 PSA下降≥50% 25.7% 至PSA进展时间(中位) 4.6个月 客观缓解(RECIST) 部分缓解 疾病稳定 疾病进展 8% 50% 42% 临床获益(PR+疾病稳定) 3个月时 6个月时 12个月时 40% 49% 6% 中位总生存期 12.5个月 CRPC：去势抵抗性前列腺癌 Mezinski, De Bono. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78(suppl 1):ECCLU abstracts. Tannock et al. NEJM 2005; 351:1502-1512. 阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性 需前瞻性试验确定最佳的治疗顺序 TAX327 (DOC 每3周) I-II期 ABI→DOC PSA下降≥50% 45% 25.7% 至PSA进展时间(中位) 7.7个月 4.6个月 中位总生存期 20.8个月 12.5个月 Mezinski, De Bono. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78(suppl 1):ECCLU abstracts. Tannock et al. NEJM 2005; 351:1502-1512. ABI：阿比特龙 CRPC：去势抵抗性前列腺癌 DOC：多西他赛 在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛→去势的序贯治疗导致更小的肿瘤体积和生长延迟 中位肿瘤体积(mm3) 第4周时的肿瘤体积 D →C序贯治疗最大程度缩小肿瘤体积 对照 仅C 仅D-2 仅D-4 C：去势 D：多西他赛 D-2(或D-4)：单用多西他赛2(或4)周 C//D(-2或-4)：先去势→后多西他赛(2或4周) D(-2或-4)//C：先多西他赛(2或4周) →后去势 D+C：同时多西他赛+去势 %肿瘤体积800mm3的小鼠 周 Tang Y, et al. Clin Cancer Res 2006; 12:169-174. 2周方案 4周方案 在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛→去势的序贯治疗所致的凋亡更多 对照 凋亡指数 对照 C-1：1周去势 C-2：2周去势 D-2：2周多西他赛 C-1/D-1：1周去势之后1周多西他赛 D-1/C-1：1周多西他赛之后1周去势 多西他赛之后去势 的凋亡指数最高 Tang Y, et al. Clin Cancer Res 2006; 12:169-174. 抗雄激素治疗与紫杉类对细胞周期的影响 紫杉类诱导G2-M期停滞及细胞死亡1 抗雄激素治疗阻断了分裂素原依赖性G1-S期的进展2 雄激素对细胞周期的作用较紫杉类早 在紫杉类治疗之前给予抗雄激素治疗会阻止其作用 S期 (DNA合成) 停止分裂的细胞 M (有丝分裂) 1. Moos and Fitzpatrick. Cell Growth Differ 1998; 9:687-697. 2. Knudsen KE, et al. J Biol Chem 1998; 273:20213-20222. 结论 微管蛋白与AR相互作用 雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白 紫杉类已证实通过下列机制发挥其作用： 稳定微管 抑制AR核转位和AR信号传导 AR：雄激素受体 结论 越来越多的证据显示先用雄激素阻断治疗降低了紫杉类治疗的疗效 可能的解释是紫杉类对阻断细胞分裂有效，而雄激素阻断治疗使细胞周期停滞于G1-S期 需随机临床试验评估化疗和雄激素阻断治疗的治疗顺序以证实这些数据 大 纲 紫杉类在CRPC应用中的机理 紫杉类在CRPC应用中的常见问题： 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？ 疗效的观察 大 纲 紫杉类在CRPC应用中的机理 紫杉类在CRPC应用中的常见问题： 紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？ 疗效的观察 CRPC治疗决策的参考因素 是否有转移？ 是否有症状？ 是否先用多西他赛？ 是否有骨转移？ 体力状态评分（ECOG 0-2或2）？ 肿瘤进展是否迅速？ 局部疼痛？ 神经内分泌改变与否？ 年龄和身体状况？ 实验室检查（血象、肝肾功能）？ 既往治疗的耐受情况？ 可参考的临床试验数据？ 患者的意愿？ 哪些因素应优先考虑 根据预后因子进行风险分层可预测生存时间 Armstrong AJ, et al. Eur J Cancer 2010;46:517–25。 四个可预测PSA降低≥30%的独立因素： 疼痛 贫血 内脏转移 骨扫描进展 三个风险组： 低危（＜2因子） 中危(2因子) 高危(＞2因子) 化疗前PSA-DT与患者预后 Semeniuk RC, et al. Urology 20