外源化学毒性作用的影响因素.pptVIP

2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。 2．排泄的性别差异 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。 3．性别差异受激素和遗传因素影响 动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。 (四)营养条件 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。 1．蛋白质缺乏 可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的。 2．脂肪酸缺乏 易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。 3．矿物和维生素缺乏 限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。 限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。 动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。 （五）动物笼养形式 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。 第三节 环境因素 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。 一、气象条件 （一）温度 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。 58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响 55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小； 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低； 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 （二）气湿 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。 (三)气压 生物体的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。 二、季节或昼夜节律 睡眠时间最短 秋 季 睡眠时间最长 春 季 苯巴比妥钠 大鼠 排出速度快，体内停留时间短 8:00 Pm 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Am 水杨酸 人 睡眠时间最短 2:00 Am 睡眠时间最长 2:00 Pm 苯巴比妥 小鼠 毒作用表现 给药时间 试 剂 种属 化学物的毒性因给药时间或季节不同而异 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。 （三）挥发性 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量。 在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。 (四)比重 pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运； (五)电离度和荷电性 微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。 三、不纯物和化学物的稳定性 不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。 不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价。 毒物的不稳定可能影响毒性。 毒物可经不同途