2013.6姚全胜—仿制药非临床安全性再评价.pptVIP

药物致癌试验必要性的技术指导原则 药物致癌试验必要性的技术指导原则， （国食药监注[2010]129号） ICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； ICH S1B：药物致癌试验； ICH S1C：药物致癌试验的剂量选择； FDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； FDA：致癌性试验设计方案的提交； EMEA：致癌性风险潜力； EMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。 用药周期与致癌实验 ICH：预期临床连续用药至少6个月的药物都应进行致癌试验； 日本：临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月 时也需要进行致癌试验； 美国：一般药物使用超过3个月或更长时间需进行致癌试验； 欧洲：至少6个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物； 中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为6个月的药物都应进行致癌试验。 药物致癌试验剂量选择原则 适当超过人体治疗剂量的一个安全范围； 能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并且生存情况良好； 根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数据； 能阐明数据与临床应用的关系。 药物致癌试验应考虑的因素 以下几个因素表明药物存在潜在致癌性，可能需要进行致癌试验。 已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。 其构效关系提示有致癌危险性的药物。 在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。 在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。 进行致癌试验考虑的因素 　用药期限和暴露量 ： 预期临床用药期至少连续6个月的药物； 某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用； 治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物； 某些可能导致暴露时间延长的释药系统； 短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。 江苏鼎泰药物研究有限公司 2013.06 仿制药非临床安全性再评价 姚全胜 新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验 我国新药创制专项全面实施 GCP 临床前研究 新药发现研究 临床研究 产业化 上 市 500个 候选药物 200个 临床前研究药物 8个新药安全评价中心（GLP） 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP） 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地 药物发现及研发过程 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 6-15 年 发现阶段 非临床阶段 临床阶段 I期 II期 III期 投放市场 Ⅳ期 CS FHD PD LO CE 靶标 确认 新药研发中的毒性发现 临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40％； 临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因，约占Ⅲ期临床试验失败的75％； 20世纪10大药害事件 甘 汞： 汞中毒， 死亡585人 醋 酸 铊： 铊中毒， 死亡1万人 氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人 磺 胺 酏： 肝肾损害， 死亡107人 非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人