课件：乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策.pptxVIP

HER-2+乳腺癌的靶向治疗 ——赫赛汀治疗耐药机制及对策浙医二院肿瘤内科 邱福铭2016.09.25 合肥 HER2靶向药物的耐药概述 针对耐药机制——信号通路冗余1 针对耐药机制——下游通路激活3 针对耐药机制——免疫机制及其他42汇报提纲 HER信号通路促进肿瘤的增殖抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5198719921989HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关4抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗6 HER2的发现到乳腺癌的转化治疗1984开始曲妥珠单抗的临床研究HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3发现HER2/neu 基因1 1993?199519851. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364?366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）1st Line Trastuzumab for MBC (2000) Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后MD Anderson数据库Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8第一个术后辅助III期临床研究--HERAPiccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.10081.3%75.9%8071.2%69.3%75.2%70.0%6064.7%62.5%无病生存率 (%)曲妥珠单抗1年 (n=1702)40观察 (n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P0.0001200012345678910时间 (年)第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.赫赛汀耐药的定义赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.曲妥珠单抗的作用机制J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47. 耐药机制Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30. HER2靶向药物的耐药概述 针对耐药机制——信号通路冗余1 针对耐药机制——下游通路激活3 针对耐药机制——免疫机制及其他42汇报提纲HER信号通路的不完全阻断Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； ——提高了PFS，但OS不获益；Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.