课件：护肝药物在肿瘤化疗中的应用探讨.ppt

药物性肝损伤诊断 DILI的临床表现： 少数有非特异性症状；症状明显者多为重症 DILI的生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用量 谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（ALP）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标 * 药物性肝损伤诊断 时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC≤15天，CS/MIXED ≤30天（特异质反应和慢代谢药物除外） 停药后肝脏生化指标恢复：HC：8天内下降≥50%（高度提示）， 30天内下降≥50%（提示）； CS/MIXED：180天内下降≥50% （提示） 有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告 排除其他疾病和药物所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高 * 符合①+ ②+ ③，或前三项有两项符合，加上第④项，即可确诊DILI 需要进行保肝治疗的 高危人群 * DILI的高危人群 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到45% KPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5-Fu等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等 * 合并基础疾病 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 * 药物相互作用 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 联合化疗、止吐药等 辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性 * 基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤 N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性是DILI主要易感因素 NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌 美国，每年有120人死于因特异体质（Idiosyncratic）接受常规剂量药物发生的急性肝损伤 * GSH等抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响 方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集1965-2003年 MEDLINE CANCERLIT收录的文献 结果： 共检索到相关研究280个，其中50个临床实验；有5081名患者在进行治疗时辅助给予GSH等抗氧化剂治疗 PARTⅠ: Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8 PARTⅡ: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7 实验结果 研究类型 受试例数 癌症类型 辅助剂 化疗方案 局部治疗 疗效 增加 副作用 减少 观察性临床① 63,口腔癌 GSH, Vc,Ve 5-FU,PLM 局部放疗 是 是 观察性临床② 50,卵巢癌 GSH 顺铂,卡铂 减瘤手术 是 是 随机对照实验③ 50,胃癌 GSH 顺铂 无 是 是 观察性临床④ 11,结肠癌 GSH 5-FU,顺铂 无 未观察 是 观察性临床⑤ 79,卵巢癌 GSH 顺铂,CTX 无 是 是 观察性临床⑥ 27,宫颈癌 GSH 顺铂,博来霉素 手术 是 是 观察性临床⑦ 16,卵巢癌 GSH 顺铂,CTX 无 未观察 是 ①Head neck, 1994;16(4):331-339 ②Oncol, 1999;57(2):115-20 ③J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 ④Tumori,1990;76(6):590-594 ⑤Ann Oncol,1993;4(1):55-61 ⑥Ann Oncol,1992;3(2):117-121