EGFR基因靶治疗.pptVIP

Kras突变： 在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，在生理情况下，EGFR信号通路活化后， KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。 20%非小细胞肺癌、30-35%大肠癌患者中存在KRAS基因突变。K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗 EGFR治疗效果差。 VEGF的过度表达： EGFR自分泌通路能够部分调控多种血管生成生长因子，其中包括 VEGF与 ｂＦＧＦ。 EGFR抑制剂的获得性耐药可能是由于 VEGF的表达增强所致。 五、检测EGFR基因变异的临床诊断 近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛选合理的EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键的作用。 1、通过基因检测筛选出对药物敏感的患者，为患者提供个体化用药的科学依据； 2、指导EGFR-TKI类药物的合理使用，帮助医生为患者选择最优的治疗方案； 3、避免无治疗或治疗不当造成病人病情延误，降低治疗风险； 4、减轻患者的经济和精神负担，节省医疗资源。 目前临床实践中主要针对EGFR络氨酸激酶编码区18、19、20、21外显子的突变位点开展检测测方法： 1、 TKI药物对18、19或21外显子发生敏感突变的EGFR更为有效，而野生型则无法获益。女性、从不吸烟，亚裔被认为是与非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变最重要因素。 2、T790M突变获得耐药性。 3、KRAS突变：KRAS抑制剂靶向治疗。 谢谢 * * * * * * * * * * * * * EGFR基因靶向治疗 主要内容 一、EGFR蛋白的正常结构与功能 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor ），简称为EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受体家族家族的成员之一。 erbB家族为受体酪氨酸激酶，是一类具有跨膜结构的酶蛋白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、HER4/erbB-4四个成员。 由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，并且与肿瘤的发生有关。 EGFR是一种跨膜蛋白，由三个部分组成： ①细胞外结构域：是配体的结合位点； ②单次跨膜的疏水α螺旋区； ③细胞质部分：有自磷酸化位点、和酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性结构域。 受体激活 ： 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体，使酪氨酸自我磷酸化，激活细胞质部分的酪氨酸激酶。 配体： 表皮生长因子 (EGF)、 转化生长因子α (TGFα) 、 双向调节蛋白 (AR)、 β- 细胞素(BTC)、 肝素结合EGF 样生长因 子(HB-EGF) 、 表皮调节素(EPR)等。 信号通路激活： 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。 主要激活的信号通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信号通路。 EGFR失活： 膜表面没有与配体结合的EGFR单体，可被内吞至细胞内部，被内吞的EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到细胞膜上。细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟。 二、EGFR在肿瘤中的变异 EGFR在肿瘤细胞中的变异： 数量变异 结构变异 数量变异： 正常情况下，一个细胞上会有4*10 ^4~1*10 ^5个EGFR分子。 肿瘤细胞中，可观察到每个细胞有2*10 ^6个EGFR分子。 在许多肿瘤细胞中，都有EGFR异常高表达现象。 当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EFGR分子可在没有配体的情况下自行聚合形成二聚体，并且二聚体可自我激活，激活下游的信号通路。 基因变异： EFGR基因位于第七号染色体的短臂上。 EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间。 此区域的突变会影响EGFR的酪氨酸激酶活性。 基因变异： 45%是第19号外显子缺失变异； 40%是发生在第21号外显子上的L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）； 变异的EGFR不需要与配体结合就拥有了持续的酪氨酸酶活性。 三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物 特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，可以从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向治疗具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。 单克隆