当代药物科学3-4章.ppt

当代药物科学 第三章 药物化学 第一节 药物化学的性质与任务 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。 新药——在这里是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。 第一节 药物化学的性质与任务 药物化学——是应用化学、物理、物理化学及生物学方法发现与创制新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，改进现有化学药物、在分子水平研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。 药化的特点：(综合性、边缘性） 与化学学科有关（有机化学、有机合成、物理化学等） 与生物学科渗透（生物、生化、药理、分子生物学等） 其他学科（数学、计算机） 专业基础课 药物化学的任务 1、为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学” 研究药物的化学结构（Chemical structure）与理化 性质（physico Chemical properties）间的定性、定量关系 探讨药物稳定性 药物的使用保存、剂型的选择和制备 分析检验，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构与理化性质的规律 化学结构修饰（改造老药） 2、为评价药物疗效和设计安全有效的药物提供科学依据 研究药物的化学结构和性质与机体细胞间的相互作用的关系，即为药物的构效关系SAR（Structure—Activity Relationships） 3、为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 “化学制药工艺学” 4、寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法 第二节 药物的化学结构与药效关系 药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹配。 一、 结构特异性药物和结构非特异性药物 结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。 二、 影响药物产生药效的主要因素 1．药物必须以一定的浓度到达作用部位。此因素与药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）密切相关。药物的转运与药物的理化性质和结构为基础，转运过程中药物被代谢使药物活化或失活。 ?2．在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物并产生效应。这依赖药物特定的化学结构及药物与受体间的空间互补性、药物与受体的化学键合性质。 以上两因素均与药物的化学结构密切相关。 三、 药物的理化性质对药效的影响 （一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 （二）药物的解离度对药效的影响 （一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 ? 药物要到达受体部位，首先必须能溶解在体液内并被转运通过多种生物膜。因此药物必须具有一定的脂溶性和水溶性，即药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。通常用脂水分配系数（P）表示这个平衡。 脂水分配系数（P） ??脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。 P1，表示化合物脂溶性大；P1，表示化合物水溶性大。脂水分配系数（P）也常用lg P表示。 药物化学结构改变对脂水分配系数影响较大，引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等使分子的脂溶性增加；引入亲水性的羧基、磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水性增加。 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与logＰ相关，lgＰ在一定范围内越大，麻醉作用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5-2.0之间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ在一定范围内）有最佳药效。 （二）药物的解离度对药效的影响 强酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部解离。临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱，解离度与药物的解离常数(pKa)及介质的pH有关系，在体液（pH7.4）中，以离子型（解离形式）和分子型(未解离形式)同时存在。 举 例 ?巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液（pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在体液（pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具有活性。海索比妥有近90%以分子型存在，透膜快所