egfr-tki耐药后治疗策略l都ast.pptVIP

三种临床失败模式 57.3% (130/227) 24.2% (55/227) 18.5% (42/227) 爆发进展: 缓慢进展 局部进展 Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 疾病控制≥3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制≥6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到?1 疾病控制≥3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到?1 不同失败模式的生存分析 N 中位(月) P 爆发 130 9.3 缓慢 42 12.9 0.007 局部 55 9.2 N 中位 P 爆发 130 17.1 缓慢 42 39.4 0001 局部 55 23.1 0 10 20 30 40 50 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 时间 (月) 时间 (月) 无进展生存率 总生存率 总生存率 (%) 无进展生存率 (%) Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 临床实践 EGFR-TKI治疗NSCLC失败 爆发进展 化疗 缓慢进展 局部进展 持续TKI治疗 持续TKI治疗 +局部治疗 Yang JJ,?et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 问题四：是否能够对于耐药后的患者采取个体化的治疗方案？ EGFR TKI治疗肺癌的获得性耐药：获得组织是了解耐药的关键 Pao et al. 2005. 第0天 第4个月 第25个月 骨病灶增大，肺病灶增大 以往不可逆EGFR-TKI的研究 药物 靶点 RR (%) 文献 Neratinib (HKI-272) EGFR, HER2 2 Sequist JCO 10 XL-647 EGFR, HER2, VEGF 2 Pennell, Chicago Lung 08 阿法替尼 EGFR, HER2 7 Miller, ESMO 10 Dacomitinib (PF-299804) EGFR, HER2 7 Janne, ASCO 09 阿法替尼 + 西妥昔单抗：II期临床研究 厄洛替尼治疗后 疾病进展(RECIST) IIIB/IV期肺腺癌 接受厄洛替尼3个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量) Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525. EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效 确认的RR：40%；临床获益率：90% Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525. 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 0 16 4 8 12 20 24 28 32 36 40 44 48 自基线减小的最大比例 (%) T790M+ T790M- 无突变 无价值 全新的抗EGFR T790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂 Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074. N N N H Y N N X CI N H 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 200 180 160 140 120 100 100 80 60 40 20 0 4,000 3,000 2,000 1,000 100 80 60 40 20 0 4,000 3,000 2,000 1,000 100 80 60 40 20 0 4,000 3,000 2,000 1,000 100 80 60 40 20 0 4,000 3,000 2,000 1,000 100 80 60 40 20 0 H3255 PC9 H1975 PC9 GR E746_A750/T790M L858R/T790M E746_A750 L858R IC50 (Nm) IC50 (Nm) CL-387,785 HKI-272 WZ3146 WZ4002 WZ8040 WZ3146 X=O, Y=H WZ4002 X=O, Y=OMe WZ8040 X=S, Y=H 易瑞沙 通过MET扩增引起的TKI耐药 对照 (%) 对照 吉非替尼 吉非替尼 吉非替尼浓度 Eng