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第13章 药物遗传学 Chapter 13 Pharmacogenetics 案例13-1 患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后痰结核菌检查方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。 患者2李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。 不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至出现严重的不良反应，称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）； 药物作用受多因素影响；遗传因素是药物代谢个体差异的决定因素。 药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 Contents 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒---） 一系列酶促反应 排泄 一、异烟肼（isoniazid，INH）代谢 快灭活者（rapid inactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110min。 慢灭活者（slow inactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5h。 N-乙酰基转移酶 基因簇定位 ：8p21.1 – p23.1 快灭活者：RR 慢灭活者：rr （酶缺陷） 杂合子：Rr（中等水平乙酰化 灭活速度） N-乙酰基转移酶基因簇 NAT1： 催化芳基胺药物的N-乙酰化。 NAT2： 催化异烟肼等药物的乙酰化；可发生不同形式的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。 ANTP：假基因 异烟肼乙酰化速度对治疗作用和不良反应影响 治疗效应方面： 快灭活者异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。 案例13-1 患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。 患者2李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。 N-乙酰基转移酶 案例13-1 患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。 患者2李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗1周半后痰结核菌检查即为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。 慢灭活者 埃及人：83% 美国人：50～55% 黄种人：5～20% 爱斯基摩人：5% 案例13-2 患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。 临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。 二、 琥珀酰胆碱敏感性（案例13-2） 丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1 – 3q26.2 案例13-3 患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天入院。入院前4天