治疗药上物监测tdm与给药方案.ppt

治疗药物监测与给药个体化 温 克 天津医科大学药理教研室 第一节 治疗药物监测 一、 概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: ①个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）。 ②药物剂型、给药途径及生物利用度。 ③合并用药引起的药物相互作用等等。 TDM的临床意义 1. 使给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。 我国主要用于下列药物 器官移植用抗排斥药 抗癫痫药 某些抗肿瘤药 TDM的临床意义 2. 诊断和处理药物过量中毒： 需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％ TDM的临床意义 3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作的控制率从47％提高到74％。 4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5. 降低治疗费用 6. 避免法律纠纷 工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施 MTX：细胞毒作用 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度 MTX给药方案 先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.5～2h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。 开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。 如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0μmol·L-1或68h0.1μmol·L-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。 二、血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。 药物体内过程与血液中的药物的关系 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 三、 TDM的临床指征 ⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素 ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； ⑶具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； ⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时； 三、 TDM的临床指征 ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化； ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的； 需进行TDM的药物 决定是否进行TDM的原则 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 90%以上药物不需TDM 四、TDM的实施方法 （一）TDM流程 申请 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计 结果的解释：综合判断 (二)取样时间 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 怀疑中毒或急救时，随时采血。 缓释制剂或半衰期长