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Chapter 3 治疗药物监测 孙红柳 第一节 概述 治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring, TDM）：是在药代动力学原理的指导下，通过各种灵敏的测试技术测定血液中或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，设计或调整给药方案，保证药物治疗的安全有效，从而达到最佳治疗效果，同时尽量减轻或避免药物不良反应的发生。 意义：通过药物浓度的测定，可定量描述药物在某患者体内的过程，提供有关的药动学参数，制定合理的方案。 目的：使临床用药安全有效，使监测药物在尽可能短的时间内，达到最理想的药理效应，使药物的毒性最小。 核心：个体化给药 传统的治疗采用平均剂量给药，但不同的患者对剂量的需求不同，原因： 1、个体差异 2、药物剂型、给药途径及F 3、疾病状况 4、合并用药引起的药物相互作用 药物效应监测：根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降压药；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖 血药浓度监测：药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫大发作药，苯妥英钠300 mg/d，大多数病人可获得预防效果；少数病人：产生中枢神经系统紊乱中毒。 治疗药物监测包括 TDM的临床指征 血药浓度与药效关系密切，有效治疗浓度范围已确定的药物 1、安全范围窄、毒性反应强的药物：如地高辛、庆大 霉素 2、具有非线性动力学消除的药物如苯妥英钠 3、长期用药 4、肝肾功能不全或衰竭的患者、以及胃肠道功能不良 5、药物中毒诊断 6、药物治疗不出现预期疗效 7、提供治疗上的医学法律依据。 TDM的实施方法 （1）TDM流程 申请→取样→测定→数据处理→结果分析 （2）取样时间 单次给药、多次给药、紧急情况 （3）样本 血浆、唾液、脑脊液及尿液等 （4）测定方法 光谱、色谱、免疫 TDM流程 申请：医生根据临床指征提出申请，填写申请表，内容除说明要测定的药物外，还要填写病人的情况及用药的详细情况，以供分析结果时参考。 取样：血浆、唾液、脑脊液及尿液等。药品预处理（去蛋白、提取、化学衍生化），目的：不破坏待测药物化学结构的前提下，用适当的方法减少干扰组分，浓缩纯化待测药物，提高检测灵敏度及特异性，并减少对仪器的损害。 测定： 方法的选择需注意特异性、灵敏度、专属性以及测定一个标本所需的时间。 数据处理：包括模型拟合、药代参数及合理用药的方案 结果分析：根据病人的性别、年龄、体重、疾病、病理生理及合并用药等情况综合分析。 取样时间 1、单剂量给药，根据药动学特点，选择药物在平稳状态时取血 2、多剂量给药，通常在血药浓度达到稳态后采血，一般采用的是谷浓度 3、如果怀疑病人出现中毒反应或在急救，可根据情况随时采血。 测定方法选择依据 1、待测药物的理化性质 2、待测药物的稳定性及挥发性 3、待测药物的分子结构、光谱性质、电化学性质 4、待测药物的代谢过程及代谢产物 给药方案的设计 1 给药剂量的确定 （1）负荷剂量（DL） 临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一 个剂量使药物迅速达到稳态水平，该剂量称 为负荷剂量。 （2）维持剂量（Dm） 药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量 给药方案的设计 2 给药间隔时间的确定： （1）t1/2 24 h的药物：一般每日给药一次，给药间隔小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。 （2）t1/2在6 h ~ 24 h的药物：如治疗指数较大，给药间隔通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为2倍的维持剂量；如治疗指数较小，应降低维持剂量、缩短给药间隔时间。 （3）t1/2 6 h的药物：如治疗指数较大，采用高剂量长间隔的方法，初始剂量等于维持剂量；如治疗指数较小，建议静脉输注。 根据血药浓度调整给药方案 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若浓度与目标浓度相差较大，应对原有的给药方案进行调整。 D’=D*C’/C D’为校正剂量；D为原剂量 C’为目标浓度；C为测得浓度 公式的使用条件 1、血药浓度与剂量成线性关系 2、采血必须在血药浓度达到稳态后进行（通常在下一次给药前采血） 缺点：对于半衰期长的药物需耗费较长的时间。 病例1 患者，女，43岁。因二尖瓣狭窄并关闭不全于4月前行二尖瓣置换术，术后情况良好，按常规长期服用地高辛0.625mg/d。因与家人争吵，自服40-50片（0.25mg/片），20min后家人发现送医院抢救。查体：血压100/65mmHg，脉搏70次/分，率不齐。心电图显示：房颤伴Π度房室传导阻滞。实验室检查：K +