长期毒上性试验.ppt

长期毒性试验 目的意义 基本内容和要求 有关问题 Mechanic? Innovative ? 目的意义 毒性剂量 Toxic dosage 安全范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 毒性反应靶器官 Target organ 毒性反应是否可逆 Reversibility Procedures Animals Housing Test article Route Dosage and group Administration duration Observation Procedures 1--- animals rodent non-rodent rat beagle dog mouse mongrel dog monkey 基本内容和要求 ---- 动物 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Beagle犬), 必要时用猴 动物应写明供应单位及邮编，品系及生产合格证号 大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。3个月以上可选5-6周龄大鼠 Beagle犬4-12月龄 ♂♀各半 Procedures 2---- housing Diet, T, humidity, light, ventilation Rat: ≤5 /cage or separated， acclimation ≥1w Dog: TB test, anthelmintic acclimation: 1-2w / 1m Procedures 3---- test article test article / solvent / excipient name, batch No. , source, specification, purity, preserve condition, etc same quality criterion 基本内容和要求 ---- 给药途径 与临床给药途径一致 混入饲料或饮水中灌服时 保证受试药分布均匀 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 计量准确 临床iv 时, 大鼠给药周期＞1月，可用ip代替，im或sc应变换注射部位 必要时改变给药途径 基本内容和要求 ---- 剂量及分组 三个给药组, 单位: mg(ml,IU) /kg 或 /m2 以不等浓度等容量给药 低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应 中剂量组--产生轻微或中等度毒性反应 高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个 别动物死亡 空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形 剂有毒性时则增加正常对照组 基本内容和要求 ---- 剂量及分组 3月，大鼠♂♀各20只/组 ≥3月，大鼠♂♀各30只/组 大动物6-8只/组（♂♀各半） 限度试验：如小鼠ig急毒 5 g/kg, iv 2g/kg仍无毒性反应和死亡或仅个别有毒性反应, 可只做一个50ACD(犬用30ACD)的剂量组 Procedures 6--- ad. duration 　 Tab.　Correspond duration of clinical ad. with animal ad. clinical ad. duration　　　animal ad. duration 　　　　 1～3d 14d 1w 1m 4w 3m ≥1m 6m duration ≥3m ad. 6 day weekly(mon.