第3章节毒作用机制.ppt

歧化反应：也称自身氧化还原反应。是氧化还原反应的一种类型。在歧化反应中，同一种元素的一部分原子(或离子)被氧化；另一部分原子（或离子）被还原。 * * 脂质自由基 (L?)变化 formed is converted successively to lipid peroxyl radical (LOO?) by oxygen fixation, lipid hydroperoxide (LOOH) by hydrogen abstraction, and lipid alkoxyl radical (LO?) by the Fe(II)- catalyzed Fenton reaction. Subsequent fragmentation gives rise to hydrocarbons such as ethane and reactive aldehydes such as 4-hydroxynon-2-enal and malondialdehyde. Formation of a bulky adduct at guanine N-7 destabilizes the N-glycosylic bond, inducing depurination. Depurination results in apurinic sites that are mutagenic. * （一）NADH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸）呼吸链：生物氧化大多数脱氢酶，如乳酸脱氢酶、苹果酸脱氢都是以NAD+还原为辅酶，NAD+接受氢生成NADH+H+。再经过NADH脱氢酶（以FMN为辅基）、辅酶Q、铁硫蛋白、细胞色素b、c1、c、aa3到分子O2。一对高势能电子通过NADH呼吸链传递到分子O2产生3个ATP。 （二）FADH2（黄素腺嘌呤二核苷酸）呼吸链：有些代谢中间物的氢原子是由以FAD为辅基的脱氢酶脱氢，即底物脱下氢的初始受体是FAD。如脂酰CoA脱氢酶、琥珀酸脱氢酶，脱下的氢通过FAD之后进入呼吸链。所以FADH2呼吸链又称为琥珀酸氧化呼吸链。代谢物脱下的一对氢原子经该呼吸链氧化放出的能量可生成2分子ATP。 （三） NADH+H+脱下的2H经线粒体内膜上的酶复合体I（NADH-泛醌还原酶）或FADH2脱下的2H经复合物II（琥珀酸-泛醌还原酶）传递给CoQ，再经复合物III（泛醌-细胞色素C还原酶）传递给Cyt c，传递给复合物IV（细胞色素C氧化酶），最后将2个电子传递给分子氧。 * * 1、非共价结合 非共价结合通过非极性交互作用或氢键与离子键形成。 具有代表性的是：毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。如 TCDD 与芳香烃受体的结合、蛤蚌毒素与钠通道的结合等。 这种结合通常是可逆的。 * * 2、共价结合 共价结合不可逆，并且能够持久地改变内源分子，因此在毒理学上具有重要的意义。常见的共价结合有： A、共价加合物的形成。 最常见的是亲电毒物，如非离子和阳离子亲电物以及自由基阳离子。它们能与生物大分子，如核酸、蛋白质中的亲核原子发生反应。二者之间的结合具有选择性。 * * 一般来说，软亲电物较易与软亲核物结合；硬亲电物较易与硬亲核物结合。 所谓的软，是指较低的电荷/半径比； 硬则指较高的电荷/半径比。 如银、汞等归为软亲电物易与软亲核物结合，如巯基； 锂、钙、钡等硬亲电物优先与硬亲核物结合，如羧基和磷酸盐阴离子； 而铬、铅等位于两个极端之间，能与亲核物普遍反应。 * * B、中性自由基，如羟自由基、NO2等也能与生物分子发生共价结合。如羟自由基加入到DNA碱基中，导致许多产物的形成，如8-羟嘌呤、5-羟甲基嘧啶等。 C、理论上亲核毒物能够与亲电内源性物质结合。但实际上这种情况比较少见。因为在生物分子中亲电物十分罕见。 * * 3、去氢反应 中性自由基能从内源性化合物中去除H原子，生成新的内源性自由基。 从DNA分子的脱氧核糖中去除H，产生C-4’-自由基，是DNA断裂的最初步骤； 从脂肪酸去除H产生脂质自由基，能够启动脂质过氧化降解。 从巯基化学物中去除H，形成巯基自由基； * * 4、电子转移： 如化学毒物能够将血红蛋白中的二价铁[Fe(II)] 转变成三价铁[Fe(III)] ，形成高铁血红蛋白。如亚硝酸盐、苯胺等。 5、酶促反应 少数毒物能够通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。 如蓖麻毒素是一种N-糖苷酶（ N-glycosidases），能水解核糖核酸的糖苷键（碱基与核糖之间），阻断蛋白质合成。 肉毒毒素是一种锌依赖的蛋白酶，能水解胆碱能神经元的神经递质分泌过程中的一种融合蛋白，阻断神经递质乙酰胆碱的释放，引起瘫痪。 * * * * 三、毒物对靶分子的影响 终毒物与内源性