人工合四成抗菌药.ppt

第 44 章 人工合成抗菌药Chapter 44 Synthesized Antibiotics 第一节??????? 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物概述 药理作用 抗菌作用机理 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 代表药物及其应用 喹诺酮类药物概述 Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。 【药理作用】 Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。 第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。 【抗菌作用机制】 Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。 【耐药性】 细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。 1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力 2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在菌体内积蓄量 3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 药物泵出菌体 quinolones在菌体内积蓄 【体内过程】 1．吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，1~2 h内达到血药峰浓度，除norfloxacin和ciprofloxacin外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%。quinolones也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。 2．分布：血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。levofloxacin具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。 3．消除：大多数主要是以原形经肾脏排出，pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%。ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。rufloxacin的t1/2最长，可达30 h，而nofloxacin和ciprofloxacin则较短。 【临床应用】 目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 1．泌尿生殖道感染。 2．肠道感染。 3．呼吸道感染。 4．骨骼系统感染。 5．皮肤软组织感染。 6．其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和