USP-467 溶剂残留.docVIP

[467]有机挥发性杂质 残留溶剂限度 根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。目前制药技术不能完全去除残留溶剂。药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。 由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。本章节所有溶剂列表见附录1。下述表格及限度并不代表全部。当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。 当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。 附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。 根据安全评估残留溶剂分类 国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。 本章节所列残留溶剂按通用名和结构列于附录1。它们用于评价对人类卫生可能存在的危险等级，共分成3个等级，见下表： Ⅰ级 残留溶剂：不得残留 已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质 Ⅱ级 残留溶剂：应在限度内 动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性 Ⅲ级 残留溶剂：低潜在毒性溶剂 对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天） *有关PDEs上限≥50mg/天的Ⅲ级残留溶剂，见残留溶剂限度下Ⅲ级讨论章节 建立残留溶剂限度的步骤 有关建立残留溶剂允许日摄入量的步骤见附录3。 确定Ⅱ级残留溶剂限度的标准 确定Ⅱ级残留溶剂限度时可采用2个标准之一。 标准1 表2列出了残留溶剂浓度限度（ppm）。可通过下列等式1（采用每日给予10g 式中PDE按mg/天计，剂量按g/天计，此限度适用于所有药物、赋形剂、药物制剂。因此，在不知道日剂量情况下可采用本标准。如式中所有药物、有效活性成分符合标准1标准规定，药物使用不受限制。不必计算日剂量低于10g的药物。日剂量大于10 标准2 并不是药物制剂的每个赋形剂都得符合标准1标准限度。表2所列的药物PDE（mg/天）为已知最大日剂量，用公式（1）测定药物制剂中允许的残留溶剂浓度。此限度标准适用于残留溶剂降至当前最低的药物制剂类。制订限度标准应参考分析精度、药物产量和制造过程中各种不确定因素，具有可操作性，它直接反映了当代制造业水平。 可通过叠加药物制剂各赋形剂中的残留量来判断是否符合表2规定。上述残留溶剂日总和必须低于PDE。 以药物制剂中乙腈浓度为例，乙腈允许日剂量为4.1mg/天，即标准限度标准1为410ppm，如药物制剂最大日摄入量为5.0g 组成 按公式表示量（g） 乙腈含量（ppm） 日摄食量（mg） 原料药 0.3 800 0.24 赋形剂1 0.9 400 0.36 赋形剂2 3.8 800 3.04 药物制剂 5.0 728 3.64 赋形剂1符合标准1限度规定，但原料药、赋形剂2和药物制剂不符合标准1规定。不过，药物制剂符合标准2（4.1mg/天）规定，因此符合本章可接受标准规定。 再举一例乙腈为残留溶剂的例子。药物制剂最大日摄入量为5.0g 组成 按公式表示量（g） 乙腈含量（ppm） 日摄食量（mg） 原料药 0.3 800 0.24 赋形剂1 0.9 2000 1.80 赋形剂2 3.8 800 3.04 药物制剂 5.0 1016 5.08 本例中，药物制剂既不符合标准1规定，又不符合标准2规定。制造商应检测药物制剂以控制加工来降低乙腈残留水平。如乙腈残留不能降至规定限度，药物制剂不符合本项标