新药发现毒理学研究策略与新技术新方法介绍.pptVIP

20世纪重大药害事件 甘 汞： 汞中毒， 死亡585人 醋 酸 铊： 铊中毒， 死亡1万人 氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人 磺 胺 酏： 肝肾损害， 死亡107人 非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人 碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明，死亡110人 反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人 异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人 氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5% 心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人 21世纪(07年)10大药物不良反应事件 头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 沙利度胺事件震惊世界 抗生素类药物性致耳聋 新药发现阶段毒性研究 —基于阶段的策略 靶标确认阶段的毒性筛选 按基因功能推测药物靶标： 5000－10000个； 与人疾病关联，易成药靶标：3000－5000个。 策略：重点关注毒性来源 一定数量的“dirty”靶标，抑制其功能可能引起毒性 药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可能出现的毒性问题 尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为离靶效应（off-target effects） 。 新药发现阶段的毒性筛选 策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs) 能同时进行系列化合物的毒性比较 具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低等特点 毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造 药物早期虚拟筛选程序 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 早期基本毒性实验技术 体外技术及人类模型的应用 不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官 人类组织库、捐献器官、尸检材料等 人类胚胎干细胞 低等物种的利用 植物、细菌、真菌、昆虫或软体动物等 秀丽线虫(Caenorhabditis elegans) 斑马鱼(Danio rerio, Zebrafish) 物理化学方法与计算机的使用 QSAR模型 早期基本毒性试验常用方法 急性毒性 固定剂量法 上下法 等 QSAR模型和体外细胞毒性数据进行预测 体外技术及人类模型 不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官 人类组织库、捐献器官等 人类胚胎干细胞 代谢模型：METEOR、 MetabolExpert、 COMPACT 和 META等计算机模型 CYPs体外模型 靶器官和靶系统毒性研究：心、肝、肾脏和神经毒性 计算毒理学虚拟筛选技术 根据化合物的毒性和结构特征，建立定量结构活性关系（QSAR）计算机模型来对化学物的各种毒性终点进行预测和筛选 预测生物学终点：急性毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、皮肤敏感性、神经毒性 基于知识的专家预测系统（Knowledge-based system) 软件：DEREK、Oncologic、HazardExpert （化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序给出预测 ） 基于数据建模的预测系统（Data driven system) TOPKAT、 MCASE、PASS 、Lazar 早期基本毒性实验技术 体外技术及人类模型的应用 不依赖于完整动物，如原代培养的细胞、组织和器官 人类组织库、捐献器官、尸检材料等 人类胚胎干细胞 低等物种的利用 植物、细菌、真菌、昆虫或软体动物等 秀丽线虫(Caenorhabditis elegans) 斑马鱼(Danio rerio, Zebrafish) 物理化学方法与计算机的使用 QSAR模型 早期基本毒性