神经生物学-神经元之间的信息传递(临床八年制).ppt

* DA的生理功能，因 与其结合的受体的类型、所在的脑区 和 细胞类型 而不同。 * 递质与受体结合，产生不同的生理效应。递质与受体结合后，其最终的效应是开放或关闭突触后的离子通道。一是通过配体门控的离子通道；另一种是通过G蛋白发挥传感器的作用（G蛋白偶联受体）。DA的受体有多种亚型，但都属于后者。 * 对DA受体曾有多种分类方法。 目前将DA受体分为两大类： D1（激活AC），D2(抑制AC). 分类的依据是：根据对AC活性的影响不同， D1 和 D2 家族受体来源于不同基因，序列同源性低，仅 29%。 D2 又包括 D2L （长型）和 D2S （短型），二者的第三胞内环（I3)相差29 个aa. 不同亚型受体的来源？从基因表达过程来看，实际上它们是由同一个基因在 pre-mRNA 剪接水平上的调控引起。由不同的剪接表达形式产生不同的蛋白。 Intracellular ? Exocellular ? 外界刺激（第一信使，如神经递质）被细胞表面受体接受后，主要通过与膜上的G蛋白耦合，激活同样处在膜上的 酶或离子通道，产生第二信使（胞内信使），从而完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。 神经系统中的第二信使主要有： cAMP,cGMP,Ca2+, NO, PI3和 DAG等。 细胞内第二信使的主要功能是通过 调节 蛋白磷酸化来实现的。 * TMD5上2个ser 残基 与DA 的2个 – OH基识别有关 与G蛋白偶连的区域也在包内靠近跨膜的部分,但:第三胞内环在受体与G蛋白的偶联中不起作用（和其他的G-蛋白偶联受体不同）。 至于各亚型之间 I3 和 C-末端长度差异的作用，还有待进一步的研究。 * D2受体是第一个被克隆得到的DA受体。 1988年，Bunzow等以仓鼠beta2受体基因为探针，筛选大鼠的基因组文库，得到一个不完整片段，再以此片段作为标记探针，从大鼠的cDNA文库中获得一个全长的克隆。核苷酸序列分析表明，它所编码的蛋白由415个氨基酸组成，是GPRS家族成员，将该克隆转染小鼠成纤维细胞，所得到的膜制备物可与D2受体的激动剂或拮抗剂相结合；并且，它的mRNA的组织分布与已知的D2受体分布吻合，表明该克隆是D2受体的cDNA。 再以D2受体的cDNA为探针，克隆了D3和D4受体。 1990年，4个实验室同时报道了D1受体的同源克隆，有3个实验室同时报道了D1分子结构的相似结果（Nature，1990，347：72-83） * DA 和不同亚型的受体结合，产生的信号传导途径不同，效应也各不相同。 DA 和不同神经通路的受体结合，产生不同的效应。如： 和黑质纹状体通路的D2 结合，影响运动功能； 和中脑-皮质，中脑-边缘系统的D2受体结合，影响的是情绪和精神活动。 * 多巴胺和cAMP调节的磷蛋白(dopamine and adenosine 3'5'-monophosphate-regulated phospho-protein,Mr 32 kD,DARPP-32)是一个具有双重功能的独特蛋白,它既是磷酸酶(如PP-1)的抑制剂,也是蛋白激酶(如PKA)的抑制剂,即DARPP-32通过自身不同位点的磷酸化对蛋白质磷酸化和去磷酸化过程发挥着双向调控的作用.DARRP-32在脑内存在于接受多巴胺能投射的神经元中,其磷酸化过程受多种神经递质的调控,在信号转导途径中处于中心位置,整合多种胞内信号转导,调节神经元的电学和化学性质以及动物的生理行为反应,参与多种生理功能和病理过程,包括药物成瘾、抑郁症、精神分裂症等.此外,DARPP-32在非神经系统的功能也逐渐被人们所认识. PP1 : 蛋白磷酸酶,使磷酸化的蛋白去磷酸化,与PK 的作用相反. 左: 其 Thr 34 磷酸化时, 促进/放大D1 受体的效应, 右: 其Thr75 磷酸化时, 阻断D1 受体的作用 Nature. 1999 Dec 9;402(6762):669-71. Phosphorylation of DARPP-32 by Cdk5 modulates dopamine signalling in neurons. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC Jr, Nairn AC, Greengard P. Source Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, New York, New York 10021, USA.