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肿瘤形成的基本理论 陈 莉 南通大学基础医学院 二、肿瘤肉眼形态 大小、色泽、部位、速度、外形、硬度 三、肿瘤间质（mesenchyma，stroma） 循环血液成分（水、血浆蛋白和各类不同数量的炎细胞） 结缔组织和血管、淋巴管、骨、软骨等。 细胞间质中大分子物质（如胶原蛋白等）。 四、肿瘤的生物学行为----异质性 恶性肿瘤异质性（heterogeneity）：肿瘤含细胞表型不尽相同的细胞亚群，后者在细胞增殖率、形态、核型、细胞表面标记物、生化代谢、浸润转移能力以及对化疗、放疗等方面的反应均不一致。 由于肿瘤异质性使瘤细胞亚群虽然是同一转化细胞克隆的后代，但在细胞繁殖过程中形成了具有不同生物学特点的亚克隆，例如2/3的肺癌中常有2种或2种以上癌细胞表型，甚至同一细胞中有鳞和腺二种分化现象。肿瘤分化越低，异质性越明显。 肝脏NK细胞的抑癌作用 肝脏NK细胞属于大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocyte，LGL），位于肝窦内。其细胞毒作用相当于淋巴因子激活杀伤细胞（Lymphokine activated killer cell ， LAK）。 本实验用抗CD57来检测肝脏NK细胞，结果表明肝脏NK细胞的数量在HCC中显著低于正常肝组织，而各级HCC中肝脏NK细胞的数量无显著差异。 肝脏NK细胞抗肿瘤作用的机制主要有： ⑴分泌穿孔素/颗粒酶介导肿瘤细胞渗透性溶解； ⑵与肿瘤细胞直接接触，由其表面的膜型TNF/FasL介导靶细胞凋亡； ⑶破坏或活化肿瘤微血管系统，引起其他效应细胞和淋巴因子渗入到肿瘤组织中，导致肿瘤出血坏死。 CD68与CD57阳性细胞的数量关系 提示 KC与肝脏NK细胞在数量上呈线性正相关。 KC和肝脏NK细胞的相互作用 肝脏NK细胞来源于骨髓，NK前体细胞在肝脏的归巢、分化和活化依赖于肝窦内功能正常的KC的存在。 ⑴ KC可促进NK前体细胞与内皮细胞间的黏附作用； ⑵ KC分泌的TNF-α及干扰素-β（interferon-β,IFN-β）能促进NK前体细胞的分化和活化，增强NK细胞的细胞毒作用； ⑶ KC分泌的IL-1等细胞因子具有淋巴细胞趋化因子样作用，可使肝脏NK细胞向肿瘤局部集中。 活化的肝脏NK细胞能分泌大量的细胞因子如IFN-β、IFN-γ、IL-2、GM-CSF等，通过这些细胞因子调节KC的功能，发挥抗肿瘤作用。 说明KC在肝脏NK细胞的归巢、分化和活化中发挥着重要作用，且两者在抗肿瘤中存在协同作用。 六、与错配修复蛋白的缺失有关 ——微卫星(Microsatellilte DNA ) 一些有遗传性DNA修复调节基因有突变或缺失的人中，肿瘤的发病率极高。例如在遗传性非息肉性结肠癌综合征，病人的DNA错配修复基因发生缺失。一段单链DNA在复制时，碱基的错配（A-T配对变成G-T配对），通常由DNA错配修复基因更正。而在上述病人错配不能更正而可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，形成结肠癌。 微卫星是指广泛存在于真核生物基因组中的简单串联重复序列，以2-6个核苷酸为重复单位。微卫星代表基因组中的不稳定的区域，比非重复DNA序列的突变频率高得多。 微卫星不稳定(Microsatellilte instability MSI )是由于错配修复基因突变而引起的简单重复序列改变，常表现为重复单位数量的增加和减少。 这种不稳定性具有重要意义， 1、不稳定导致多态的等位基因，基因内或基因附近简单重复序列的长度改变，能改变这些基因的表达和功能，在人类许多遗传疾病反应出简单重复序列的扩增。 2、序列不稳定的增加，可用于诊断某些具DNA错配修复缺陷的肿瘤。 微卫星不稳定的检测方法 ⑴ 收集标本，包括正常和病变组织； ⑵ 提取基因组DNA； ⑶ 选取MS标记的旁侧序列合成特异性引物； ⑷ 用PCR法扩增基因组DNA； ⑸ 扩增产物在变性聚丙烯酰胺凝胶上电泳分离，分析结果。比较病变组织DNA片段的差异，MSI DNA表现为等位带的移动，带强度的增加或获得额外的带型。 第六节 肿瘤是一类细胞周期疾病 20世纪90年代细胞分子生物学研究阐明，肿瘤是一类多步骤发生的，多基因突变所致的细胞克隆、演化性疾病。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会聚到细胞周期机制上来；许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分。它们的突变导致了细胞周期失控，包括细胞周期启动