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年产12吨瑞巴林原料普药 的工艺流程设计 Table of Contents Related Documents 一普瑞巴林药品简介 二、药品研究历史 二、药品研究前景 三.普瑞巴林的药理作用 PGB治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现, PGB能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射,减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为,抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然PGB的结构与GABA相似,但它并不直接通过GABA机制发挥作用,它既不能代谢转化为GABA或GABA激动药,也不能抑制GABA的摄取与降解。 PGB不影响钠离子及钙离子通道,不影响谷氨酸的释放和再摄取,与谷氨酸GABA、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人员推测, PGB可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放,增加神经性GABA的含量控制神经性疼痛,并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但PGB与传统镇痛药(如非甾体抗炎药和麻醉药)不同, PGB并无抗炎作用,且对生理学疼痛也无作用。 PGB为外消旋化合物,具有良好的脂溶性,能通过血脑屏障。在与作用位点结合方面,其R-异构体的活性只有S-异构体的十分之一。 PGB还通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护 三.药效 四.药代动力学 口服PGB 后, 吸收充分且快速, 1 h 后达最大峰浓度, 重复给药后 24~ 48 h 达稳态。其口服后的生物活性利用度为 90%, 且与剂量无关。平均半衰期为 6. 3 h, 亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对 PGB的吸收没有影响, 因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的 PGB 能够快速通过血脑屏障, 因此能够影响 CNS 的兴奋性。PGB 在体内的代谢率非常低( 2% ) , 几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此, 当肌酐清除率 60 ml/ min 时应该调整剂量。 PGB 不与血浆蛋白结合, 不经肝脏代谢, 不会诱导或者抑制肝药酶的代谢( 如细胞色素P450系统) 。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用, 但还有望在临床上得到充分证实。 四.普瑞巴林的生化机制 设计要求 设计过程 合成路线的选择 路线的确定 最优路线 路线6为最优路线： 制备流程图 制备方法 (1).二乙氧基膦酰基乙酸乙酯( 2) 的制备： 向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50 mol) 、氯乙酸乙酯61.0 g (0.50 mol) ,升温至125 ℃,反应0.5 h ,然后继续升温至160 ℃反应8 h 。冷却, 减压浓缩得到微黄色液体( 2 )109.5 g ,收率97.8 % (2).5-甲基-2-己烯酸乙酯( 3) 的制备2) 向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 mL 、质量分数60 %的钠氢16.0 g (0.40 mol) ,冰浴冷却至0 ℃,搅拌,滴加89.6 g (0.40 mol) 化合物2 ,滴加完毕,升温至35 ℃反应0.5 h 。再将反应液冰浴冷却至0 ℃, 滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol) ,滴加完毕继续保持低温,20 min 后升温到35 ℃, 反应0.5 h 。冷却至室温, 加入水100 mL ,乙酸乙酯(150 mL ×3) 提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(3) 55.6 g ,bp 88~89 ℃/ 4 kPa ,收率89.1 % (3).3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯( 4) 的制备： 向反应瓶中加入52.0 g (0.33 mol) 化合物3 、89 mL ( 1.60 mol ) 硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol) , 60 ℃下搅拌反应24 h 。冷却至室温, 加入1 mol ·L-1盐酸60 mL , 乙酸乙酯(120 mL ×2) 提取,合并有机层,水(60 mL ×2) 洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(4) 62.0 g , bp 110~112 ℃/267 Pa ,收率86.6 % 。 (4)( ±)-3-氨甲基-5-甲基己酸( 5) 的制备：及副产物4-异丁基-2-吡咯烷酮( 6) 的分离鉴定将54.3 g ( 0.25 mol) 化合物4 溶解于甲醇500 mL 中,加入5.5 g 质量分数10 %的Pd-C ,室