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肿瘤血管生成 及检测重庆医科大学病理教研室院长 人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起重要作用。已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断上都有重要的评估价值。 第一节 肿瘤血管生成的基本过程 一、血管生成现象 (一)血管生成的概念 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)”或“血管新生化(neovasclarzation)”概念。对血管生成重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点，始于1 971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。 有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新血管的过程即血管形成(vasculogenesis) (二)血管生成的研究方法 鸡胚绒毛尿囊膜试验 角膜移植实验 开窗实验 动物移植瘤等在体模型 三维胶分析法 细胞联合培养等离体模型 识别内皮细胞的免疫学标记物 :第8因子相关抗原(factorⅧrelated antigenFⅧAg)、CD3l、CD34、CDl05 血管生成因子:VEGF及其受体家族 FGF家族及其受体 Ang和Tie受体家族 Angiotropin 血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF) 二．肿瘤血管生成的基本过程 (一)血管生成的基本过程 血管生成的基本步骤是 ①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型； ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移； ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔； ④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血管消退的主要病理学事件。 (二)肿瘤血管生成的过程 1．肿瘤生长的阶段性 ①无血管期(avascular phase)或称血管前期(prevascular phase) 肿瘤直径不超过1～2mm ②血管期(vascular phase) 肿瘤迅速生长并发生转移 2.肿瘤血管的起源 肿瘤中的血管可能有3种来源： ①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子，从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成 ②血管套叠性生长 ③内皮祖细胞 3．肿瘤血管生成的过程 瘤细胞和巨噬细胞 血管生成因子 (VEGF等) 　　小血管毛细血管伸展 　　　内皮细胞迁移形成毛细血管芽 　　　新生毛细血管形成并连通 第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性 肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而且在生物学功能上也有其特殊性。 一．肿瘤微血管形态表现 肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点区”(hot spots)，这也是进行肿瘤微血管密度测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要分布在肿瘤生长活跃的边缘。 肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱，管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可直接与血管管腔相连。 肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。 不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在形态和数量上却有不同。 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤和软骨肉瘤中血管甚少。 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血管的主要表现形式有: ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管 ②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚壁血管 ③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血管．呈现“肾小球样结构”；