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Chapter 13.细胞衰老与凋亡 13.1 细胞衰老 100多年前有位叫魏特曼的科学家发现某些进行无性生殖的微生物可以持续进行分裂，因此认为细胞不会死亡. ?Hayflick界限 1961年，Hayflick 首次报道了体外培养殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代就开始死亡。 细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命； 它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限。 细胞衰老的特征 ◆细胞内水分减少 ◆色素生成和色素颗粒沉积 ◆细胞核 ◆内质网 ◆细胞质膜 ◆线粒体 ◆蛋白质合成的变化 ◆ 细胞核的变化 ◆内质网的变化 ◆ 膜系统的变化 ◆线粒体的变化 细胞衰老的理论 ◆衰老的损伤积累理论 ◆细胞衰老的端粒假说 13.2 细胞凋亡 (二) 定义 (三)细胞凋亡与坏死的区别★ 1. 形态学改变 apoptosis 诱导期 执行期 消亡期 apoptosis (2) 结构特征 ①以无活性的形式存在。 ②在Pro-Caspases的N端均含有一段的前区域（Prodomain）。 ③活性形式均是由2个大亚基和2个小亚基组成的杂四聚体。一分子Pro-Caspase只能分裂产生1个大亚基和1个小亚基 。 ④在大亚基的C端均含有QACXG（X=R.Q或G）的活性中心，其中半胱氨酸（C）是必需氨基酸，故 Caspase是属于半胱氨酸蛋白酶类。 1. BcL-2家族分子 (2) BcL-2的同源基因和蛋白质 一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。 另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak, Bok，BcL-Xs，Bad, Bid, Bik，Hrk，Bim等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 apoptosis 细胞凋亡与疾病的关系—— 该“死”的细胞不死，不该“死”的细胞却死了，也就是说无论凋亡过度或凋亡不足都可以导致疾病的发生。 本章重点 细胞衰老过程中，细胞结构发生哪些变化？ Apoptosis, Necrosis, Hayflick 界限的概念 Apoptosis 和Necrosis的区别 Apoptosis的两条信号途径 (三) 细胞凋亡相关基因 抑制凋亡基因：Bcl-2，IAP 促进凋亡基因：wtP53，Bax 双向调控基因：c-myc，Bcl-x Bcl-2----B cell lymphoma/leukemia-2 * Bcl-2 —— 229aa构成（鼠236）分布在线粒体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能 *Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖 (1) Bcl-2家族分子结构 (3) BcL-2抗凋亡机制 ①直接的抗氧化 ②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 ③抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 ④抑制Caspases激活 ⑤维持细胞钙稳态 2. Fas Fas 属肿瘤坏死因子受体（TNFR)家族成员， Fas配体（FasL)属TNF家族成员。 Fas是跨膜蛋白，由胞外区(157 aa)，穿膜区(17 aa)及胞浆区(145 aa)组成。Fas胞浆区一段60～70氨基酸序列与TNFR胞浆区高度同源，并介导细胞死亡，称之为死亡域(death domain，DD)。 Fas较广泛地分布于多种类型的细胞。 FasL与其受体Fas结合导致细胞凋亡。 3. P53基因 wtP53 ——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡 突变的P53 失活的P53 丧失监视DNA损伤的功能 射线，毒素 P53蛋白 + 细胞凋亡 分子警察 C-myc是一种原癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录。在GF充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。 4、C-myc基因 5、IAP家族 IAP家族是一组具有BIR（baculoviral IAP repeat)结构域和抑制凋亡的蛋白。IAP家族蛋白的BIR结构域是IAP 抑制凋亡的结构基础。在人类已确定有6种IAP相关蛋白。在酵母和哺乳动物细胞中，IAP家族蛋白能通过抑制caspase-3,7,9等的活性。 6、其他基因 Jun、fos、m