药物化学02-分1镇静催眠药b.ppt

第二章中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 第一节　镇静催眠药 　Sedative-hypnotics 催眠药和镇静药 催眠镇静与剂量的关系 镇静催眠药的分类 按化学结构 重点药物的学习内容 主要学习内容 1. 异戊巴比妥 2. 地西泮 异戊巴比妥　Amobarbital 结构与命名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 结构特点 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代 发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售 合成 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 理化性质 1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 4、与金属离子反应 理化性质-酸性 pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 异戊巴比妥钠 钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5  异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥 pKa 7.9 理化性质-水解性 酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解 水解速度与温度 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% 注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效： 理化性质-鉴别反应 与金属离子反应（铜、汞、银） 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应 硝酸汞试液作用 硝酸汞试液 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 硝酸银试液作用 硝酸银试液作用 银盐沉淀 小结：结构与理化性质 作用 作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用 临床应用 长时间催眠药 治疗癫痫大发作 药物代谢 部分在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 其它巴比妥类药物 类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠 长效巴比妥 中效巴比妥 短效巴比妥 超短效巴比妥 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度 构效关系 （1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 解离度与药效的关系 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 巴比妥酸易解离的解释 药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 脂水分配系数与作用的关系 一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 脂水分配系数与吸收 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 ，因此起效快。 若在2个氮