药物化 中枢神经系分统药物.ppt

第二章 中枢神经系统药物 目 录 第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5 世界卫生组织２００１年世界卫生报告说，全世界共约有4.5亿各类精神和脑部疾病患者，每４个人中就有１人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理卫生已经成为一个突出的社会问题．报告指出，随着社会经济的发展以及竞争压力，失业．生活节奏变化等因素的影响，精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重．失眠抑郁症．神经症，酗酒．药物依赖．自杀发生率在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，老年期抑郁症的比例也在增高． 在我国以15—34岁为主要自杀群体，每年不低于30万人死于自杀，200多万人未遂。 第一节 镇静催眠药 催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物； 镇静药：使服用者处于安静或思睡的状态。 常见的巴比妥类镇静催眠药物（结构见教材P12） 常见苯二氮卓类镇静催眠药 异戊巴比妥Amobarbital 化学名：5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 一、物理性质：P13 二、化学性质: 1、弱酸性* 2、水解性* 3、双缩脲反应* 4、与硝酸汞、硝酸银试液反应* 5、硝化反应* 1、弱酸性 丙二酰脲结构发生内酰亚胺-内酰胺互变异构形成烯醇式，呈酸性，pKa=7.8，可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中； 2、水解性 异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解，分解成2-异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。 水解速度与温度、pH有关，温度越高、pH越高，水解越快（pH=6最稳定）。故只能制成粉针使用。 3、双缩脲反应 本品分子中-CONHCONHCO-结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，产生紫蓝色络合物。 此法可用于含量测定。 4、与硝酸汞试液反应 本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀，可溶解于过量的试剂和氨试液中。 与硝酸银试液反应 与硝酸银试液生成一银盐沉淀，瞬间与本品钠盐作用，转化为可溶性络合物，再被硝酸银分解为一银盐沉淀，该沉淀溶解于碳酸钠液形成可溶性银钠盐，最后与过量的硝酸银形成不溶性的二银盐。 5、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应） 苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下，发生硝化反应，生成黄色的二硝基衍生物，溶解于氢氧化铵溶液中，加热分解为二硝基苯基丁酰脲，再经硫化铵处理显红棕色。 不含苯基的巴比妥类药物无此反应。 三、巴比妥类药物的代谢 主要在肝脏进行代谢。 包括5-取代基的氧化、水解开环等； 苯巴比妥代谢产物为对羟基苯乙基巴比妥，占原药的11-25%。 四、巴比妥类药物解离度与药效的关系 1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神经系统，需要适当的脂水分配系数； 2、药物通常是以分子形式通过细胞膜，以离子形式发生作用； 3、在生理PH下，解离度越小的药物越易通过血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易产生惊厥作用。 4、5-位取代基的不同构成作用强弱，起效时间快慢和持续时间长短的不同药物。 五、巴比妥类药物的构效关系 地西泮Diazepam 化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3 -二氢 -2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、 苯甲二氮卓。 物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，mp.130-134 °C。溶解度：水(1:400)乙醇(1:17) 、氯仿、丙酮(1:2) 、乙醚(1:40) 。 化学性质： 1、水解； 2、沉淀。 1、水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。 按1，2位或4，5位开环，平行进行。4，5位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因） 7位和1，2位有强吸电子基团时，水解几乎都为4，5位水解。（前药设计） 2、沉淀反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（B?HBiI4），放置颜色渐深。 苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环（A） 应为必需； 2、1，3，7和2’的取代基较为有利，尤其是7 和2’位引入吸电子取代基能显著增强活性； 3、B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强，次序为NO2 Br CF3 Cl ； 4、A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子取代或变为甲胺基，活性下降； 5、B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反