第七章 抗肿瘤药.pptVIP

概述 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治疗（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。 生物烷化剂包括： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 肼类 发展 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气， 本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对淋巴瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器官），而且不能口服。 为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性，运用前药原理设计化合物，得到环磷酰胺。 环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺酯类药物 环磷酰胺 P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 又名：癌得星 理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解 体内代谢： 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药 活化的部位在肝脏 概述 抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。 该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于DNA合成期。 抗代谢物包括： 嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物 二、嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体。 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，最早用于抗肿瘤的次黄嘌呤衍生物是巯嘌呤。 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱 作用于聚合状态微管的药物 紫杉醇 作用方式： 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA中的鸟嘌呤（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用 白消安：1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又叫马利兰 甲基磺酸酯具有很强的烷基化性能，具有1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，其中活性最强的就是具有四个次甲基的白消安。 二溴甘露醇 二溴卫茅醇 双脱水卫茅醇 （代谢产物，强3倍） 环氧乙烷可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用 卤代多元醇在体内代谢转化为烷化能力很强的环氧化合物二起到抗肿瘤作用。 甲基亚硝脲 该类药物是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂，通过形成异氰酸酯抑制DNA的修复。 脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤。 四、亚硝基脲类 卡莫司汀:含有脲基团，每个N原子上各有一个氯乙基，为亲脂性基团，易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤。 洛莫司汀：环己基取代一个氯乙基，脂溶性下降，对中枢作用下降。 甲环亚硝脲 嘧啶亚硝脲 雷莫司汀（毒性较小） 链托佐星（对骨髓较少毒性） 氯脲霉素（对骨髓较少毒性） 为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物 1、这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物 2、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制 特点： 第二节 抗代谢物 干扰DNA合成的药物 1、尿嘧啶类抗代谢物 试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用生物电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。 一、嘧啶类抗代谢物 氟尿嘧啶（5-FU） 尿嘧啶 氟尿嘧啶的特点 1、分子水平的“致死合成” 2、抗瘤谱比较广。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物 常见的1,3取代物 5、5-FU的衍生物 3、5-FU的毒性大，特别是骨髓抑制 4、 5-FU的稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定 是5-FU的前药，作用特点和适应症同5-FU，但毒性更低。 卡莫氟：也是5-FU的前药，对结肠癌和直肠癌的疗效较好。 去氧氟尿苷：在体内经嘧啶核苷磷酸化酶作用转化成5-FU。嘧啶核苷磷酸化酶在肿瘤细胞中的含量比正常细胞高，所以对肿瘤细胞具有选择性，且释放5-FU速度快，主要用于胃癌、直肠癌、乳腺癌等。 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 特点： 1、以胞苷形式参与抗代谢