药物相关基因检测和临床用药研究课题.pptVIP

★带突变型CYP1A1 基因的个体,患肺癌的危险性是其它基因型的7.3倍；随着吸烟量的增加，患肺癌的危险性也增加。 ★在南京汉族群体中, vt/vt 型和wt/vt型携带者合并患肺癌的风险是wt/wt 型携带者的1. 74 倍; ★我国食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组， CYP1A1的突变可能是食管癌和肺癌发生的重要易感性之一。 CYP2D6代谢多态型易感多种疾病: PMS易发生红形班狼疮和帕金森病; EMS易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、和胃癌; EM人群发生肺癌的比例是PM人群的3倍; CYP2D6的表达有利于肿瘤的生长，可激活致癌物,所以华人EM高达99%,为肺癌发病的高危人群。 CYP2A6基因代谢尼古丁和亚硝胺类。 尼古丁在人体大约70%-80%的被CYP2A6代谢为可替尼。 CYP2A6活性变化与吸烟的行为有密切的关系。 CYP2A6突变会导致酶的活性下降，不能将尼古丁在体内代谢氧化生成致癌物可替宁； 因而携带CYP2A6突变个体患肺癌的危险性小于CYP2A6野生型个体。 ☆PMs个体具有较高的血浆药物浓度，弱代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消除明显减慢。 ☆提示:对PMs患者应减少给药剂量就可获得与homEMs个体相同的疗效，同时减小药物的副作用。 只需半量兰索拉唑(15mg/d)即可达到与30mg/d(临床推荐剂量)相当的十二指溃疡愈合率。 药物转运体的基因差别也会导致严重不良反应。MDR-1基因的多态性就决定了不同的个体的P-糖蛋白具有不同的转运能力，所以用药后，将出现个体用药差异。 口服单剂量地高辛后，MDR-1基因的突变型纯合子血药浓度高出4倍，极易出现不良反应。 抗高血压药物中的β受体阻断药（如美托洛尔、卡维地洛等）作用于β受体，如果β受体为突变型，受体对药物的敏感性增高，就容易出现不良反应。 H1受体阻滞剂如特非那丁和阿司咪唑引发室性心律失常而猝死。 5-HT1β受体124位的变化对舒巴坦(一种治疗偏头痛的药物)的亲和力增加2倍，导致药物的不良反应，使部分病人可以出现冠状动脉痉挛。 药物相关基因和药物代谢 ★奥美拉唑 野生纯合子(wt/wt)基因型和野生杂合子(wt/m)基因型均为强代谢者(homEMs/hetEMs)，突变纯合子(m/m)基因型为弱代谢者(PMs)。 HoEMs、heEMs和PMs组奥美拉唑口服给药3组的模型参数AUC分别为： HoEMs、 heEMs PMs AUC （μg·h·L-1） 1644.6 1759.4 6827.8 Tl/2ke 1.99h 1.45h 2.42h CL/F 13.5L/h 12.0L/h 3.8L/h Cmax （μg·L-1） 513.9、 566.8 1152.0 奥美拉唑口服给药3组的模型参数 药物相关基因和药物代谢 ★奥美拉唑 PM组的曲线下面积(AUC )、峰值浓度(Cmax)、消除半衰期（Tl/2ke）显著高于homEM组和hetEM组(P0.01)，口服清除率（CL/F）则显著低于homEM组和hetEM组(P0.01)。 奥美拉唑对PM组的抑酸效果显著优于homEM组和hetEM组。 因此，临床使用奥美拉唑时应针对不同基因型给予不同剂量。 药物相关基因和药物代谢 兰索拉唑 野生纯合子(wt/wt)基因型和野生杂合子(wt/m)基因型均为强代谢者(homEMs/hetEMs); 突变纯合子或突变杂合子(m/m)基因型为弱代谢者(PMs) 。 hoEMs和PMs组兰索拉唑口服给药两组的模型参数为： HoEMs、 PMs AUC （μg·h·L-1） 3.23 11.05 Tl/2ke 1.96 h 4.21h CL/F 16.55 L/h 3.58L/h Cmax （ mg/L -1） 1.10 1.73 兰索拉唑口服给药2组的模型参数 结果表明:两组受试者反映兰索拉唑消除的代谢参数AUC、Tl/2、CL/F、Cmax均值间差异有显著性(P0.05); 表现为hoEMs个体对兰索拉唑代谢能力强，其消除半衰期（Tl/2ke）、口服清除率（CL