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胃肠反应较轻，易耐受 少见： 过敏、血小板减少、头晕、视力障碍 二、不良反应 美洛昔康（meloxicam） 选择性COX-2抑制剂 血浆t1/2长，血浆蛋白结合率99% 用药剂量小，每日服用一次 治疗风湿性及类风湿性关节炎等 抑制凝血功能、胃肠道损伤均低 剂量过大、或长期服用：消化道损害 选择性环氧酶-2抑制剂 PSI类的不良反应 胃肠道反应 所有本类药物都有，程度不同。 肾毒性 高血压、氮质血症伴少尿而发展为肾衰、 低钠血症、高血钾、乳头坏死、肾病综合征。 因PG（PGA2、PGE2、PGF2α）是维持肾功能所必需的 PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积 （LTC4，LTD4，LTE4） 强大的支气管收缩及致炎作用等 称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintolerance） 或假性过敏反应（pseudo-allergic reaction） 与阿司匹林的过敏反应不同 临床表现与IgE介导的Ⅰ性变态反应类似：荨麻疹、昆克水肿（Quincke’s edema）、 鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克 PSIs 引起的药物相互作用 减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用 受影响的药物： 呋塞米、噻嗪类利尿药、β受体阻断剂、 哌唑嗪、卡托普利 对高血压病及伴有水肿的疾病（心衰、肝硬化、肾病）同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应。 对NSAID的其他认识 一、对COX的新认识 两种COX在生理及病理上差别不大，活性交错重叠。 COX-2在大多数组织器官为诱导表达，但在培养的肺上皮细胞、表皮细胞和胶质细胞为结构表达。 结肠炎上皮细胞COX-2表达增加。 敲除COX-2基因鼠：肾发育不良、肾功能不良。 大剂量选择性COX-2抑制剂引起患者尿少、明显水肿。 二、COX-3假说 产生： 在慢性炎症中，选择性COX-2抑制剂会延缓愈合 COX-2可能有炎症保护作用 与传统认识矛盾 可能存在COX-3 是COX-2的异构体 实验证据： 炎症早期：选择性COX-2抑制剂表现出抗炎活性，与COX-2蛋白表达时间一致。 6小时后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表达。 （此时给与aa不产生PGE2，而产生抗炎物质PGD2和PGF2α） 假定为COX-3 也有认为是COX-1的异构体——COX-1b 可能的意义： 慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然转向缓解期时，停用COX-2抑制剂，可延长正常缓解期，有利于疾病转归。 三、对NSAID的新认识 1. 防治肿瘤： 对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、 胰腺癌、肾癌、膀胱癌等 的发生、发展和转移产生有益影响。 机制：引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 →激活caspase-3 和 caspase-9 →DNA断裂、诱导细胞凋亡等。 2. 阿斯匹林的其他作用 小剂量阿斯匹林 增强免疫 防治艾滋病 延缓角膜组织老化 治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎、巩膜炎 第四节 其他类 一、白三烯抑制剂和受体拮抗剂 （一）酶抑制剂 5-LOX 选择性抑制剂 齐留通（zileuton, AA861）（铁配体） ZD2138 （非氧化还原型） MK-886 （ 5-LOX活化蛋白抑制剂） 谷胱甘肽转移酶抑制剂 谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成LTC4的酶 LTC4减少，LTD4、LTE4也减少 U60527可选择性抑制 有望用于防治哮喘等速发型过敏反应 5-LOX/COX抑制剂 替泊沙林（tepoxalin） 意义： COX抑制剂产生的胃肠道副作用可能与 5-LOX代谢途径增加——LTs生成增加有关 同时抑制两种酶可使副作用大大减轻 受体拮抗剂 CysLT1受体： 存在部位：正常人肺平滑肌细胞、组织巨噬细胞 功能：介导LTD4、LTE4的反应 非甾体抗炎药（NSAIDs）  non-steroidal anti-inflammatory drugs 第一节 概 述 定义： 结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素类的具有抗炎、解热和镇痛作用药物。 炎症介质 1. 细胞释放的炎症介质 （1）血管活性胺（vascular amines） 组胺、5-羟色胺 （2）花生四烯酸代谢产物 前列腺素（prostaglandin, PGs）、 白三烯（leukotrienes, LTs） 细胞膜磷脂 花生四烯酸（AA） 白三烯类（ LTs） (LTB4,LTC4,LTD4,) PGG2