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第十三章 药物动力学在临床药学中的 应用 山西医科大学药学院 张淑秋 Chapt 13 临床给药方案设计 与治疗药物监测 主要内容 给药方案的设计 治疗药物监测 (TDM) 肾功能减退患者的给药方案设计 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计 (一)临床最佳给药方案 给药方案设计目的 合理用药 --- 药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。 (一)临床最佳给药方案 一、给药方案设计 （二）决定给药方案的因素 有效性和安全性 药物动力学因素 患者的生理状态,临床状态,病理状态 最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境（如饮酒或吸烟）等因素 一、给药方案设计 （三）制定给药方案的步骤 1．根据治疗目的要求和药物性质，选择给药途径和剂型。 2．根据药物治疗指数和半衰期，估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 3．根据有效治疗血药浓度范围，计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。 4．将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。 一、给药方案设计 （四）给药方案制定原则 治疗窗宽、安全范围广的药物：将血药浓度维持在最低有效血浓之上，根据t1/2或 Css制定给药方案 治疗指数小的药物：制定个体化给药方案 在治疗剂量内表现非线性动力学特征的药物：制定个体化给药方案 二、 根据半衰期确定给药方案 静注： 蓄积程度 波动度 τ＞t1/2 , 血药浓度波动大 τ＜t1/2 ，蓄积程度较大 二、根据半衰期确定给药方案 对于中速处置类药物（t1/2= 4~8h）: 首次给以负荷剂量的给药方案 （如某些抗生素及磺胺类药物） τ= t1/2 时 ， X0＊=2 X0 二、根据半衰期确定给药方案 t1/2较长的药物: 适当缩短给药间隔、多次分量给药方案 二、根据半衰期确定给药方案 影响生物半衰期的因素： （1）剂量效应 （2）尿液pH的影响 （3）个体差异 （4）年龄的影响 （5）药物相互作用的影响 （6）生理及疾病因素的影响 三、 根据 制定给药方案 解（1） （2） （3） 四、根据治疗指数设计给药方案 药物治疗指数： 五、非线性药物动力学给药方案设计 R为给药速率；Css为稳态血药浓度; 静脉滴注给药: R = k0 多剂量静脉注射给药: 多剂量血管外给药: 五、非线性药物动力学给药方案设计 求Km和Vm的方法 五、非线性药物动力学给药方案设计 一患者服用苯妥英，每天给药150 mg的稳态血药浓度为8.6 mg/L，每天给药300 mg达稳态后的血药浓度为25.1 mg/L。求该患者的苯妥英的Km和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天应服用多大剂量? 五、非线性药物动力学给药方案设计 按平均剂量给药： ①个体差异； ②药物剂型给药途径及生物利用度； ③疾病状况； ④合并用药引起的药物相互作用等等。 有报道：42例癫痫病人服用苯妥英钠，日剂量均为300mg，测得血清苯妥英钠浓度在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有3例超过30μg／ml。 血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 直接测定受体部位的浓度，目前尚无法做到。 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度，可反映药理作用的强弱。 苯妥英钠： 10~20μg/ml抗心率失常和抗惊厥有效血药浓度； 20~30μg/ml则出现眼球震颤； 30~40μg/ml时出现运动失调； 超过40μg/ml则出现精神失常。 有效血药浓度范围： 最低有效浓度 (minimum effect concentration，MEC) 最低中毒浓度 (minimum toxic concentration，MTC) 有效血药浓度范围是一个统计学结果，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人的具体情况。 如，茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／m