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第六节、癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础  原癌基因 （proto-oncogene） 细胞内参与生长调控、易于引起癌变的基因 癌基因 能引起细胞恶性转化的核酸片断，它能促进细胞的生长、增殖。 癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。 1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。 1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定的基因src相关，该基因被命名为病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）,即v-src。 细胞癌基因概述 细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 这些细胞癌基因在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。 这些细胞癌基因在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。 癌基因的功能和分类 编码产物分布于细胞的不同部位, 依其编码产物功能分类： 1 生长因子： sis PDGF 2 生长因子受体： erbB1 EGFR 3 信号传递因子： Ras 4 核转录因子： myc JUN FOS 癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为4类: 1 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras， N-ras， H-ras，12、13、61 codon突变 肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 TSG研究的途径（发现TSG的方法和证据） 细胞融合实验 克隆第一个TSG=RB1 杂合性丢失(Loss of heterozygo-sity, LOH 罕见家族性癌综合征研究 一、细胞融合实验 Harris （1971） 应用mini（micro）cell技术 将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合，可抑制肿瘤，这为寻找TSG提供线索。 二、克隆第一个TSG –RB1 1976年 对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定SRO-13q14 细胞遗传学证据： 三、杂合性丢失（Loss of heterozygosity-LOH） 检测LOH 可鉴定TSG的可能位置 基因 第一次突变——点突变或小缺失 （遗传性） 第二次突变——Chr的部分或全部缺失 机制：1）可因Chr不分离使整个染色体丢失。 2）可因有丝分裂重组，使染色体远端交叉，部分缺失。 3）可因新的中间缺失。 以上情况都可使其附近TSG的一个等位基因丢失。因此，对患者说，是杂合性丢失（一个标记），而肿瘤细胞丢失杂合性而为纯合性。 依此方法鉴定了17p的p53 、5q21的APC等TSG。 四、罕见家族性癌综合征研究 家族性癌（familial carcinoma) 一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。 RB是一例。 再如Li-Fraumeric Syndrome（LFS）鉴定了17p13-p53基因。 Malkin（1990）在5个该家系中发现患者体细胞中p53 突变和LOH；分子水平分析：均有相同的248处T-C碱基替换，并证实均有二次突变（第一次生殖细胞突变，第二次体细胞突变）。 这是发现鉴定TSG的重要线索和途径。 肿瘤（家族性） 基因 Chr 肿瘤类型 功能 家族性腺瘤性息肉 APC 5q21 结肠癌 信号传导 VHL综合征