细胞增殖与分化的分子机制.ppt

* * 一、细胞周期调控障碍 细胞周期是由许多正性和负性调节因子有序而严格调控的过程。任何一个调节步骤的失调都会导致肿瘤的发生 * * 二、细胞分化异常与疾病 受精卵通过增殖分化，最终可形成300多种不同类型的细胞；若细胞分化异常，将导致分化发育障碍 * * 骨骼肌细胞分化过程 * * 细胞增殖分化调节知识点一览图 * * 细胞增殖与分化的分子机制 * * 第一节 细胞增殖的分子基础 第二节 细胞分化的分子机制 * * 第一节 细胞增殖的分子基础 一、细胞增殖 二、细胞周期 三、细胞周期蛋白 四、细胞周期的调控 五、细胞生长因子 * * 一、细胞增殖 ● 生物体的生长 细胞数目增多（cell proliferation） 细胞体积增大（cell enlargement） 细胞外基质合成（cell accretion） * * 生物体生长的三种方式 * * 二、细胞周期 真核细胞的分裂经历一系列具有固定发生顺序的事件 ↗G1期 间期（interphase）→S 期 ↑ ↘G2期 细胞周期时相 ↓ 分裂期（metaphase） * * 细胞周期示意图 * * 参与细胞周期的调节的一类蛋白质因子 调节亚单位（细胞周期蛋白，cyclins） ↑ 蛋白激酶 ↓ 催化亚单位（细胞周期蛋白依赖性激酶 cyclin dependent inase） 三、细胞周期相关蛋白 * * 种类、功能及特点 ? 种 类 功 能 特 点 cyclin cyclin A, cyclin B, Cyclin D, cyclin E等 激活CDK,决定CDK何时何处将何种底物磷酸化 具有周期性变化 CDK CDK1~6等 将靶蛋白磷酸化 单独存在时无活性 细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体 * * 细胞周期蛋白的降解-泛素化途径 泛素(ubiquitin) 76个aa组成，分子量约8.5 kDa，高度保守 泛素化步骤 ◆ 泛素激活酶E1通过ATP获取能量，与泛素结合而激活泛素 ◆ 泛素从E1转到泛素结合酶E2 ◆ 泛素-E2复合物与泛素连接酶E3结合 ◆ E3识别cyclin，E2将泛素转给cyclin使之泛素化 ◆ 泛素化的蛋白在26S的蛋白酶体复合物中降解 * * 四、细胞周期的调控 细胞周期中三个关键的转折点（checkpoint）决定细胞周期的单向不可逆运行 ◆ G1-S检验点 在酵母中称为起点（start point） 在哺乳动物中称为限制点（restriction point） ◆ G2－M期转折点 决定有丝分裂的开始 ◆ M后期 胞质分裂 * * 检 验 点 正性作用 G1-S期 检验点 cyclinD+CDK4/6 cyclinE+CDK2/3 转录因子E2F 促进G1期进入S期 cyclinA+CDK2 促进早S期DNA合成的起始 G2-M期 检验点 cyclinB +CDK1 促进G2期进入M期 14-3-3s G2期停滞时,使MPF隐蔽于细胞质 中-后期 检验点 APC 促进cyclin B降解 － － 细胞周期检验点及其调控 调 控 因 子 及 其 作 用 负性作用 INK4家族和CIP/KIP家族 与cyclin竞争结合CD或与CDK-cyclin复合物相互作用，引起G1期停滞 * * 种 类 结构特点 功 能 INK4家族, 包括p15-19等 含有4个 锚重复序列 与cyclin竞争结合CDK CIP/KIP家族,包括p21,p27,p57等 N端有一个CDK抑制性功能域 与CDK-cyclin复合物相互作用,抑制其活性 14-3-3s ? G2期停滞时,使CDK1-cyclinB复合物隐蔽于细胞质 细胞周期蛋白激酶抑制因子 cyclin kinase inhibitor, CKI * * 五、细胞生长因子及其受体 具有调节细胞生长和分化作用的信号分子，通过其特异受体，经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因，以影响细胞的生长与分化 * * 大多数为旁分泌化学信号 主要为肽类 具有调节特定靶细胞生长与分化的作用 1948年，Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节增加。随后，LeviMontolcini等发现