血管紧张素转化酶抑制剂.ppt

心血管活动的调节 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白） 作用靶点 受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等 特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂 按药效分类 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ····· 按作用机制分类 作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等） 按药效和作用机制分类 器官可同时存在不同亚型 心房 β1：β2 为5：1 人的肺组织 β1：β2 为3：7 b-受体阻滞剂分类 ①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 ②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛 一、非选择性b-受体阻滞剂 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔 发现过程 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床 结构改造得超短效药物 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍 结构改造得长效药物（降压药） 非选择性β受体阻滞剂的缺点 用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 二、选择性β1受体阻滞剂 三、非典型b受体阻滞剂 单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物 用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔 拉贝洛尔结构特点 拉贝洛尔光活体与药理作用 R R体：有β阻滞作用 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[?]-30.6° S R体：有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 药用（±） b受体阻滞剂的构效关系 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体 理化性质 对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 体内代谢 体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸 合成方法（结构剖析） 合成路线 内容小结 临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成） 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙离子与钙通道阻滞剂 Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质 胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝