注射剂的溶剂与千附加剂.ppt

一、注射剂的溶剂 基本要求：注射剂的溶剂应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围较广，安全无害，不影响药物疗效和质量。 注射剂所用溶剂一般分为水性溶剂和非水性溶剂。水性溶剂最常用的为注射用水，非水性溶剂常用的为注射用油及其他注射用溶剂。 GMP确定的制药用水，包括： 饮用水： 纯化水：是由饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用药材的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精洗，但不得用于注射剂的配制与稀释。 注射用水：是纯化水再经蒸馏所制得的水（重蒸馏水），应符合细菌内毒素试验要求，亦称为无热原水。注射用水可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，直接接触药品的设备和容器具的最后清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂，无菌原料药的精制。 灭菌注射用水：是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定，应为无色的澄明溶液，pH要求5.0~7.0、氨量小于0.00002%，细菌内毒素应小于0.25EU/mL，氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物限度检查均应符合规定。 注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得。 目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压式蒸馏水机。 注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、储存及分装。为保证注射用水质量，必须随时监测蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期清洗与消毒注射用水贮罐、输送管道及输送泵等设备，严防内毒素产生。 注射用油有芝麻油、大豆油、茶油等植物油，主要使用的是供注射用的大豆油，其质量要求应符合中国药典现行版中有关规定，应为淡黄色澄明液体，无臭或几乎无臭，酸值不大于0.1，碘值为126~140，皂化值为188~195。 植物油的主要成分是：各种脂肪酸的甘油酯。 在贮存时，与空气、光线较长时间接触，往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，其分解产物如醛类、酮类和脂肪酸等。 注射用油应贮于密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。 酸值——油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。 碘值——油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。 皂化值——油中游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 过氧化物——考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好加以控制。 注射剂的溶剂除注射用水和注射用油外，常因药物特性的需要选择其他溶剂或采用复合溶剂，常用的有： 有乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300（polyethylene glycol 300，PEG300）、聚乙二醇400（PEG400）等。 (1) 乙醇 毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.97g/kg，皮下注射为8.28g/kg。 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%（如氢化可的松注射液）。 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。 （2）甘油 (3) 丙二醇 毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。 能溶解多种挥发油，溶解范围较广。 可供肌内、静脉等给药。 采用丙二醇为溶剂如：苯妥英钠注射液。 注射用溶剂或复合溶剂常用量为10%～60%。 (4) 聚乙二醇(PEG） 可用PEG300, 400(此数字表示平均分子量)作注射用溶剂。 毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg，未见持久的损害，因此更常用。 无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂，如噻替派注射液。 常用的有苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯和豆蔻酸丙酯等。 (1) 苯甲酸苄酯 无色油状或结晶，不溶于水和甘油，能与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。 如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅可以作为溶剂，还有助溶作用，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。 (2) 油酸乙酯 浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而黏度较小。 贮藏会变色，故常加抗氧剂。 二、注射剂的附加剂 配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。 所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激。 （一）pH调节剂 注射剂需调节pH在适宜范围，一方面保证药物的稳定性、溶解性，另一方面保证用药的安全性，减少注射时的刺激性。 一般对肌内和皮下注射的注射液及小剂量的静脉注射液，要求其p