基因型带有误差时单倍型分析的统计方法-概率论与数理统计专业论文.docxVIP

摘 摘 要 单倍型在现代遗传流行病学研究中起着非常关键的作用，尤其是在进行复杂 疾病基因定位研究时，基于单倍型的连锁分析或关联分析方法比基于单个SNP 位点的分析方法有更大的功效．但实际中我们直接得到的不是个体的单倍型而是 基因型，因此单倍型分析的首要任务就是根据已知的基因型数据推断个体的单倍 型，其次是利用得到的单倍型进行连锁分析和关联分析的研充然而目前已有的 单倍型分析的统计方法(包括单倍型推断方法和基于单倍型的连锁分析与关联分 析方法)几乎都没有考虑基因型测量误差给单倍型分析带来的影响，它们均是在 基因型不含有测量误差的假设下进行的，问题是目前所用的大部分基因型数据都 含有一定的误差．本文的主要目的就是给出基因型带有测量误差时单倍型分析的 统计方法，其中主要包括单倍型推断方法和单倍型关联分析的方法． 本文分别就群体数据结构和家系数据结构给出了基因型含有测量误差时的 单倍型推断方法，并且给出了降低基因型误差影响的单倍型关联分析的方法．首 先在群体结构的单倍型推断研究中，我们提出了两种全新的设计方法。双重抽样 设计和多次测量设计，并基于这两种设计方法提出了适合于含有误差基因型的单 倍型推断的DS—EM算法和MG—EM算法．对于家系数据结构，我们充分利用家 系中个体之间有用的相关信息提出了基因型含有误差时单倍型推断的GS—PEM 算法在进行单倍型关联分析的研究时，我们就病例一对照研究中基因型含有误 差情况下考虑了基于单倍型的logistic回归模型，给出了单倍型关联分析研究的 似然方法．上述各种方法我们都通过模拟研究或实例分析考察其在实际中的可行 性，并且通过和其他方法的模拟比较研究去分析其优劣性．无论是理论分析还是 模拟研究都说明我们的方法在实际中是可行的，并且能够大大降低基因型测量误 差给单倍型分析带来的影响． 关键词：单倍型推断；单倍型关联分析；基因型误差；基因图谱；误分类；双 重抽样；EM方法；logistic回归 I AbstractHaplotype Abstract Haplotype plays a very important role in modern genetic epidemiology stud— ies Especially,in the study of mapping common complex disease genes，haplotype- based methods，such as linkage analysis and association analysis，are inore power— ful than single SNP marker methods．In practice，however，what we can obtained directly are genotype data but not haplotype data．The basic problem of hap— lotype analysis is that we should infer haplotypes of each individual according to the available genoWpe data，then we should perform haplotype—based link— age analysis and haplotype—based association analysis．Nevertheless，almost all of the existing haplotype analysis(haplotype inference，haplotype-based linkage analysis and haplotype—based association analysis)neglect the impact induced by genotyping errors，which perform haplotype analysis under the assumption that genotype data do not contain errors．The major issue is that all large geno- type data，especially for SNP markers，contain errors due to fallible genotyping technologies．This dissertation aims to propose some new statistical methods for haplotype analysis with genotyping errors． In this di