交感神经阻断药..ppt

Zhou HH β肾上腺素受体阻断剂的基础和临床应用进展 广医药理教研室 魏毅 一、交感神经生理基础 NA的合成及灭活 β肾上腺素受体的信号及调节 β肾上腺素受体调节 普遍的负反馈调节，可导致药物耐受 避免过度兴奋引起的毒性作用，如氧化应激损伤 二、交感神经生理作用 1.交感神经兴奋对内脏功能的作用 瞳孔放大 心率加快，心输出量增多，血压升高 呼吸道平滑肌扩张 胃肠道功能抑制 2.交感神经兴奋导致血液重新分配 血管平滑肌舒张 血管平滑肌收缩 其它 3.交感神经兴奋对代谢的影响 提高机体代谢，保证机体应激时能量需求 游离脂肪酸增加 血糖升高 抑制胰岛素分泌，葡萄糖利用减少；促进脂肪的分解来提供机体能量 脂肪酶的调节 肾上腺素是主要的激活激素（cAMP-PKA-Lipase），而胰岛素是主要的抑制激素 交感神经兴奋促进甲状腺功能而增强基础代谢 交感神经和副交感神经的关系 4.交感神经兴奋对记忆的影响 机制:应激后产生的糖皮质激素 必须在一定的应激(如有兴趣)下才具有较强的认知能力、学习能力 过度的应激则降低记忆力 5.交感神经兴奋对免疫功能的影响 一定的应激增强免疫功能 急性应激导致冠心病患者炎症因子增强,血小板激活而出现心梗 过度的应激则降低免疫功能 三、交感神经过度兴奋与心血管疾病的关系 高血压患者的血清中的肾上腺素、心率和交感神经放电明显升高 交感神经持续兴奋的原因 遗传学基础(基因多态性) 心理因素(A 型性格) 肥胖 β肾上腺素受体的基因多态性与药物个体差异 交感神经兴奋的心理因素:A型性格 胰岛素促进交感神经兴奋 胰岛素、瘦素等中枢性调节作用将代谢性疾病(肥胖、糖尿病)与高血压联系在一起 肥胖高血压患者选用β肾上腺素受体阻断剂？ β受体阻断剂适用人群 50岁以下心率过快高血压患者 合并心衰等严重并发症高血压患者 四、长期应用β肾上腺素受体阻断剂的利弊权衡 β肾上腺素受体阻断剂的心血管保护作用(ASCOT-BPLA试验Lancet2005 ） 代谢性不良反应 1.β肾上腺素受体阻断剂升高TG、VLDL 2.β肾上腺素受体阻断剂升高血糖 一线抗高血压药物导致糖尿病的相对危险系数 β受体阻断剂升高血糖的原因 收缩血管产生胰岛素抵抗 抑制葡萄糖的利用，减少能量消耗而增加体重 五、如何抑制过度兴奋的交感神经 抑制交感神经兴奋 肾交感神经剥离 lancet2009:1275-81 电极刺激压力感受器 hypertension2009,54:530-6 反应副交感神经指标 心率Heart rate resting 兴奋后心率恢复时间Recovery 心率变异性Variability 增强副交感神经方法 规律饮食,保证睡眠 锻炼 鱼油 烟碱 气功、瑜珈 针灸 * * 多巴 多巴胺 NA NA 酪氨酸 NA NA 突触前细胞 突触后细胞 α2 β α1 摄取2 摄取1 MAO COMT MAO 受体脱敏的原因 ①受体磷酸化 ②受体下调 ① ② 可卡因引起正反馈调节：伏核多巴胺受体上调 ▲ 肠壁舒张（括约肌收缩） ▲ 消化腺分泌减少 冠状动脉 骨骼肌 肝脏 胃肠道 皮肤 血管收缩（α1受体） 血管扩张（β2受体） 长期应激是胖还是瘦 Adrenaline Insulin Lipase 奥利斯特 Orlistat 胃肠道系统 心血管系统 分解代谢 合成代谢 Trends Neurosci. (1999) 22, 422–426 Grassi et al.2008 盐的摄入和交感神经的张力老年高血压患者均明显增加 精氨酸/甘胺酸= ３/１ 敌意,考虑事情坏的一面Hostility 时间急迫感,急燥 Time urgency/Impatient 上进(争强好胜)Achivement striving/competitveness 除了遗传因素外, 还涉及成长环境、认知水平及文化等多方面因素 JCI 1992;90:24–29 Lancet.2007;369:201–7 第三代β肾上腺素受体阻断剂（Nebivolol）兼α受体阻断作用（卡维地洛α和β的抑制比例为 1:7.6） 减少持续性应激 个性修养（Ａ型性格） 减肥 中枢交感神经抑制药 他汀 * * *