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胶质瘤化疗耐药机制 第二军医大学附属长征医院 脑外科 王麒 1、DNA修复酶MGMT DNA修复酶MGMT在替莫唑胺及其他烷化剂化疗耐药中起到重要作用。 在MGMT敲除小鼠与野生型MGMT小鼠相比，其对TMZ化疗敏感性更高； 在过表达MGMT之后，细胞株对替莫唑胺等药物化疗敏感性降低 2、错配修复-MMR通路 MMR通路在调节O6 -甲基鸟嘌呤细胞毒性中起重要作用。 MMR通路由hMLH1,hPMS2,hMSH2,hMSH3,和hMSH6蛋白组成，其主要功能是在DNA复制过程中修复DNA配对错误。 主要是由于细胞对O6 -甲基鸟嘌呤与胸腺嘧啶错配变得更加耐受，在正常细胞中当甲基鸟嘌呤与胸腺嘧啶错配时，会启动MMR通路清除错配的胸腺嘧啶，但是甲基鸟嘌呤仍然保留，若仍是错配胸腺嘧啶会重复激发MMR通路予以清除，这种复发对MMR通路的激发会导致DNA双链断裂，引起P53诱发凋亡。 许多肿瘤存在MMR通路缺陷，例如直肠癌、乳腺癌等 3、BER通路 BER被认为是修复烷化剂断裂DNA片段后的通路，大约90%以上的烷化剂会产生DNA断裂片段。 在BER通路中PARP-1蛋白酶尤为重要，它是由DNA断裂片段诱导激发，并在大多数细胞中表达。 因此PARP-1蛋白酶抑制剂在增强胶质瘤化疗耐药中有明显效果 4、凋亡基因 除了上述DNA修复原理造成胶质瘤耐药之外，还有P53介导细胞凋亡的基因也参与胶质瘤化疗耐药。 例如正常p53功能的缺失、Bcl-2 或者 Bcl-XL表达的下调，EGFR表达上调等 胶质瘤肿瘤标本显示，超过50%的病例标本中p53是缺失并伴有bcl-2的上调 5、转运蛋白 MDR-1和MRP-1耐药蛋白在胶质瘤中的表达存在争议，一般认为存在血管内皮细胞中，主要是在血脑屏障中间。 谢谢！ * * *
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