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第四十章四环素类与氯霉素 四环素类 药动学 抗菌谱 快速抑菌药，高浓度时也有杀菌作用。 大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制。（G+青霉素和头孢菌素类，G-氨基糖苷类） 对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用。 间接抑制阿米巴原虫 作用机制 1.与核糖体30S亚单位结合，阻止氨基酰t-RNA到达，阻止与mRNA核糖体复合物A位结合。 2.引起细菌胞质膜通透性的改变, 胞内成分外漏，DNA合成抑制 耐药性: 药物内流减少或主动外排 核糖体保护蛋白，四环素到达核糖体减少 四环素被酶灭活 渐进型，交叉耐受 应用 立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病、Q热 支原体属感染：肺炎 衣原体感染首选：性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非特异性尿道炎、宫颈炎和沙眼 G+、 G-杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染：次选药 青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染。 目前临床多用半合成四环素类 不良反应 局部刺激,消化道反应 二重感染(菌群交替):长期应用广谱抗生素，敏感菌被杀死或抑制，不敏感菌或耐药的细菌乘机繁殖，造成新的感染。 常见：真菌感染（白色念珠菌），如口腔鹅口疮：可用抗真菌药如制霉菌素；难辩梭状芽胞杆菌：如伪膜性肠炎（细菌产生外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，脱水、休克，可在几小时内死亡）：可用万古霉素或甲硝唑。 骨、齿损害：除对牙齿的损害外，还抑制婴儿的骨骼生长。孕妇及哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。 其他:肝、肾损害；过敏反应； 致畸 常用药物 多西环素（强力霉素）： 脑脊液中浓度高；口服吸收完全，对肠道菌群影响小 小部分肾排，肾功不全时可用。 速效、强效、长效；首选用 常见胃肠道刺激、皮疹及二重感染较少见。 孕妇及哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。 氯霉素 口服吸收 组织体液中分布广,包括脑脊液 肝代谢灭活 经尿排出 肝硬化病人，减量 氯霉素 脂溶性高，易透过血脑屏障。抑制肝药酶。 抗菌作用: 广谱抗菌药，包括G-和G+; 立克次体感染亦有效；抑菌剂 作用机制：与50S亚基可逆性结合(对真核细胞也有较弱作用) 耐药性：特异性乙酰转移酶使药物灭活、药物通透性降低、核糖体不敏感性 应用 不良反应大，不作第一线药物 现主要用于伤寒、副伤寒，为首选药物（用于伤寒、副伤寒的药物还有：SMZ+TMP，氨苄青霉素等）。但疗程要14~21天，过短易复发。 对其他药物疗效差的脑膜炎，可作为备用药。 不良反应 抑制骨髓造血功能: 全血细胞减少：为可逆性抑制，与剂量和疗程有关，预后较好。 再生不良与再障：为不可逆抑制，与剂量无关，可能与变态反应有关，预后差。因此服药期间要定期查血。 灰婴综合征:灰婴综合症：由于肝发育不全，肾排泄能力差，使氯霉素在体内蓄积导致中毒。表现为厌食、呕吐、哭闹、进一步呼吸困难，循环衰竭，皮肤呈灰紫色，可在数小时死亡。 其它：二重感染；维生素K缺乏（由于肠道正常菌群被抑制，维生素K的合成减少所致）、神经炎等。 甲砜霉素 抗菌谱与氯霉素基本相似 血中游离药物较高 与氯霉素有完全交叉耐药性 适应证与氯霉素相同，主要用于轻症感染 副作用少见 未见用药引起再生障碍性贫血的报道 * * 共同结构：氢化骈四苯为母核 盐酸盐形式 分类： 天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等 半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 口服易吸收，但不完全。 若一次口服剂量超过0.5g，血药浓度并不随剂量增加而增加，未吸收的随粪便排出。 易与乳制品、食物或药物中的钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物，二者吸收减少 分布于全身各组织和体液，不易透过BBB。能透过胎盘屏障，乳汁。沉积在牙齿与骨骼中。 肝肾排泄，有肝肠循环。 【药动学】 口服吸收不完全，金属离子(Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+,3+等)的螯合，使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。 吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。血浆蛋白结合率土霉素约为20%～40%，四环素约为65%。二者均可在肝内浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10～20倍。主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2为6～12h。 抗菌谱广，一般来说对革兰阳性细菌的抑菌浓度低于革兰阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰阳性细菌感染。淋球菌、脑膜炎球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。革兰阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90%的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感，对杜克嗜血杆菌引起的感染(软下疳