1000138生物药剂学与药物动力学_第十一章非线性药物动力学_1002.pptVIP

生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 第十一章 非线性药物动力学 内容概要 概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间的关系及参数计算 第一节 概述 一、线性动力学的三个基本假设： 1. 吸收速度为零级或一级 2. 药物分布相很快完成 3. 药物在体内消除属一级速度过程 特征 1. 血药浓度与剂量成正比的改变。 2. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。 3. 药物的生物半衰期与剂量无关。 4. 药物的体内过程用一级速度过程或线性过程表示。 三、非线性现象的原因 * 在ADME 过程中的容量限制过程： 1）代谢过程中的酶饱和。 2）吸收过程中主动转运系统的载体饱和。 3）分布过程中药物与血浆蛋白结合部位的饱和。 4）排泄过程中肾小管重吸收的载体饱和。 * 酶的抑制和诱导 1）用三个剂量静脉给药高、中、低剂量 C-t 作图：三条曲线平行----线性， 不平行----非线性 2）取不同剂量给药 C/X i --t 作图， 曲线不重叠------非线性 X i: 不同的各剂量 3）AUC/X i , 比值明显不同－－非线性 4）同一实验设计： C----t 按线性处理结果 药物动力学参数随剂量大小而改变-----说明是非线性过程。 第二节 非线性药物动力学方程 一、Michaelis- Menten 方程（米氏方程） 二、Michaelis- Menten 方程  药物动力学特征 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 2) 3. 根据不同给药速度R或给药剂量D与相应 稳态血药浓度Css计算 2) 直接计算法 用两种稳态血药浓度和给药速度计算 第四节 消除率，生物半衰期与 血药浓度-时间曲线下的面积 一、清除率：Cl 3）药物有线性和非线性消除同时存在时： 三、血药浓度—时间曲线下的面积（AUC） 1) 当 KmXo/2 时 （低剂量时） 四、稳态血药浓度 * * 浙江大学药学院药物制剂研究所 邱利焱 博士, 教授 二、非线性药物动力学特点 1. 血药浓度与剂量不成正比。 2. AUC与剂量不成正比。 3. 当剂量增加时，消除半衰期延长。 4. 药物的消除不呈一级动力学特征, 即消除过程是非线性的。 5. 其它药物可能与其竞争酶或载体系统影响其动力学过程。 6. 药物代谢物组成比例可能由于剂量变化而变化。 四、非线性药物动力学的识别方法 dc dt = Vm C Km + C dc dt : 药物在 t 时间的下降速度，单位：ug/ml?hr Vm: 最大消除速度，单位： ug/ml?hr Km: 米氏常数，单位：ug/ml 药物消除速度为Vm一半时的血药浓度 1） C Km时， M--M方程为： dc dt = Vm 2） Km C时， M--M方程为： dc dt = Vm C dc/dt Vm/ 2 Vm Km 非线性： dc dt = Vm C Km + C 非线性动力学 消除速度与血药浓度之间的关系 Km · C 高剂量 低剂量 logC t M—M过程与给药剂量的关系 一、血药浓度： dc dt = Vm C Km + C dc = Vm dt (Km + C) c dc = Vm dt Km - c dc 积分得： C – Km lnC = Vm t + i（积分常数） t=0 时 C = Co i = - Co – Km lnCo 整理后： t = Co - C Vm + ln Km Vm Co C log C = + logCo - t t Co-C 2.303Km Vm 2.303Km 静脉注射，单室模型，非线性动力学消除 1/C 1 Δc/Δt 1/Vm Slope=Km/Vm 1 ΔC/Δt = Km VmC中 + 1 Vm 二、Km, Vm的求法 1. 血药浓度变化速率求解 1 ΔC/Δt 对 1 C中 作图 1) C中：Δt时间内的血药浓度 平均值 ΔC/Δt C中 = Km Vm + Vm C中 C中 ΔC/Δt 对 C中 作图，斜率1/ Vm，截距Km/ Vm 3） ΔC/Δt = Vm- Km ΔC/Δt C中 ΔC/Δt 对（ΔC/Δt