1000138生物药剂学与药物动力学_第五章药物代谢第六章药物排泄_1002.pptVIP

生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 第五章 药物代谢 第一节 概述 药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化 反映机体对药物的处置能力 1．影响排泄: 极性 ? 2．影响药物活性 失去活性 （磺胺类乙酰化） 活性降低 （氯丙嗪去甲基） 活性增强 （非那西丁转化为对乙酰氨基酚） 获得活性 （前体药物，左旋多巴） 产生毒性 （异烟肼—乙酰肼） 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一．药物代谢酶系统：自发（不需酶）和需酶 1．?微粒体代谢酶系统 肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网 肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应 N-去烷基，O-去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、 氮羟基化及硫被氧取代 必须P450，辅酶II-NADPH，分子氧，Mg2+，黄素蛋白， 非血红素铁蛋白等参与 2.非微粒体代谢酶 存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织 代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小， 水溶性较大的药物 ? （1）细胞浆可溶部分的酶系： 醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的还原酶 (6-巯基嘌呤） （2）线粒体中的酶系：胺氧化酶（单胺，双胺）， 脂环族芳香化酶等 （5-羟色胺，酪胺） ? （3）血浆酶系：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 （琥珀酰胆碱，普鲁卡因） ? （4）消化道: 上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶 （异丙去甲肾上腺素） 二.药物代谢的部位 1．肝脏：大量代谢活性酶，高血流量 2．胃肠道：β-葡糖醛酸转移酶 3．其他：血浆，肺，皮肤，肾，鼻黏膜，脑等 血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 肺： 血流量大 P450单氧化酶（支气管上皮细胞Clara细胞） 皮肤：活性表皮 脑： 脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢 鼻黏膜： 肾脏：P450单氧化酶，过氧化物合成酶 肠内细菌：结肠给药 三.首过效应与肝提取率 首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 肝提取率(ER):在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。 0-1之间。 第三节 药物代谢反应的类型 两大类： 第一相反应（引入官能团） 第二相反应（结合反应） 一．氧化反应 1. 微粒体酶系的氧化反应 （1）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸 （2）O、N、S-烷基氧化：脱烷基 （3）杂原子本身的氧化：N-氧化、S-氧化 （4）羟化：芳环对位羟化 （5）脱氨基化：生成酮和氨 （6）脱硫：被氧取代 2.非微粒体酶系的氧化反应 （1）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶 （2）胺氧化：MAO，DAO 脱胺 （3）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶 二．还原反应 1．羰基的还原（非微粒体酶系） 2．羟基的还原（非微粒体酶系） 3．硝基的还原（微粒体酶系） 4. 偶氮化合物的还原（微粒体酶系） 三．水解反应 1．酯的水解：酯酶 2．酰胺水解：酰胺酶 四．结合反应 和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物 ? 结合部位：极性基团 结合剂：葡萄糖醛酸（GA），乙酰辅酶A、 S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸 第四节 影响药物代谢的因素 一. 给药途径对药物代谢的影响 给药途径和方法产生的代谢过程的差异 药物代谢酶在体内的分布 血流量 舌下, 直肠下部, 经皮给药, 避免首过效应 二. 给药剂量和剂型对药物代谢的影响 1．剂量对代谢的影响：代谢反应饱和现象 2．剂型对代谢的影响：硫酸结合和甘氨酸结合 ? 三. 药物的光学异构特性对药物代谢的影响 四. 酶抑制作用和诱导作用 五.生理因素对药物代谢的影响 (一)年龄 胎儿和新生儿: 代谢酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸转移酶 老年人:代谢酶活性低, 或者内源性辅助因子减少, 肝血流量少, 功能性肝细胞减少 ? (二)?性别 (三)种族和个体: 药物代谢酶活性差异 (四)饮食 1.糖,