生物药剂白学4-5.ppt

四、药物代谢 药物代谢 药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。 机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。 药物代谢通常使药物失去活性，也可以产生有活性的代谢物或使无活性药物活化。 代谢部位 1.肝——体内最重要的代谢部位，肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。 2.消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。 药物代谢酶 肝微粒体药物代谢酶 肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。 内质网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网状结果，其代谢活性高。 非微粒体酶 肝微粒体药物代谢酶 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。 在药物代谢中P-450是最重要的酶系。 P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450 nm处有明显的吸收，故得名。 非微粒体酶 少数药物是由非微粒体酶代谢的。 除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。 凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。 非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系 ：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶，前者以结合酶为主，后者以还原酶为主。 代谢反应 第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。 第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 醇醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸） 嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下） 胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸） O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化（对羟基化） N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键） 脱硫作用（硫被氧取代） 还原反应 羰基的还原（由非微粒体酶催化） 硝基的还原（由微粒体酶催化） 偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化） 羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。） 水解反应 酯的水解 酰胺的水解 酰肼的水解 酯的水解 酰胺的水解 第二相反应（与机体的内源性成分发生结合反应） ㈠ 葡萄糖醛酸结合。 ㈡ 硫酸结合。 ㈢ 氨基酸结合。 ㈣ 醋酸结合。 ㈤ 甲基结合。 ㈠葡萄糖醛酸结合（与含有-OH, -COOH,-NH,- SH基团的化合物结合） 酯型葡萄糖醛酸苷 醚型葡萄糖醛酸苷 ㈡ 硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯） ㈢ 甘氨酸结合（主要与羧酸结合，易产生饱和现象） ㈣ 醋酸结合（乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类） ㈤ 甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低） 药物代谢与药理活性的关系 ㈠代谢使药物失去或降低药理活性。 ㈡代谢使药物具有或增加药理活性。 失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平 以原形排出：庆大霉素、苏拉明 代谢物具有毒性的: 非那西丁、农药硫磷 代谢物具有药理活性。保泰松、泼尼松、吗啡 影响代谢的生理性因素 1. 种属差异。 2. 性别。 3. 年龄。 4. 个体差异。 5. 疾病。 6. 饮食。 种属差异 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。 羟基保泰松的代谢速 度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。 在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。 性别 雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。 老龄性别差异不明显 新生雄性大鼠去势后，特有的固醇1，6a-羟化酶等活性下降，