程序性细胞死亡到与细胞衰老.ppt

第一节 程序性细胞死亡 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。 一、细胞的死亡方式 （一）细胞坏死 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。 早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。 继而溶酶体破裂,细胞内容物流出, 引起炎症。 （二）细胞凋亡 （三）自噬 坏死细胞的形态变化 （二）细胞凋亡cell apoptosis Kerr（ 1972）最先提出，与细胞坏死的区别是： ①细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体； ②凋亡小体内有结构完整的细胞器； ③不引起炎症； ④线粒体无变化，溶酶体活性不增加； ⑤内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状； ⑥凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 程序性细胞死亡 程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。 PCD和细胞凋亡的区别在以下方面： PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。 PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。 PCD存在于胚胎发育过程中。 小结 坏死与凋亡的区别 诱导细胞凋亡的因子 ◆物理性因子，包括射线（紫外线，? 射线等）， 较温和的温度刺激（如热激，冷激）等 ◆化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿瘤坏死因子?（TNF?），抗Fas/Apo-1/CD95抗体等 细胞凋亡的分子调控机理 ●线虫(C.elegans)凋亡研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制细胞凋亡。Ced3哺乳类同源物是ICE(Interleukin- 1-converting enzyme)，即Caspase1 ●Caspase家族与凋亡 ●Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 ●细胞凋亡的分子机理 BCL-2家族成员 第二节　细胞的衰老 又称老化，指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。 衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。 一、细胞衰老的特征（一）形态变化 （二）分子水平的变化 1.?DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。 2.? RNA：含量降低。 3.?蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。 4.? 酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。 5.?脂类：不饱和脂肪酸被氧化。 二、细胞衰老的分子机理 （一）差错学派 代谢废物积累：如：脂褐质 自由基攻击：导致DNA、蛋白质变异，正常细胞内存在清除自由基的防御系统： 酶系统：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)； 非酶系统：维生素E，醌类等电子受体。 （二）遗传论学派 1、细胞有限分裂学说 “Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。 L.Hayflick (1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（60~70代）。 细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。 3、衰老基因学说 子女的寿命与双亲的寿命有关； 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命； 成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束； 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，12~18岁生命结束， 早衰症患者体内解旋酶发生突变 。 Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1 单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。 （2）.细胞凋亡的两种基本途径 死亡信号途径 线粒体途径 2．Apaf-1 凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），线虫的同源物为ced-4。 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 Apaf-1与cyt c、ATP/dATP结合后，召集caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活caspase-3，启动caspase级联反应。 3. bcl-2基因家族 含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4）。分两类：抗凋亡基因，如：Bcl-2；促凋亡基因，如：Bax。 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导致cyt c释放，引起凋亡。 bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、也存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功能。 Bcl-2 gene family（Zimmermann 2001） 4