专科药物交流——伏立康唑.pptVIP

* 这是不同肺移植患者静脉和口服给药的血药时间曲线，这是静脉、口服给药平均血药浓度时间曲线。大多数血浆浓度（72.5%）保持在1～6ug／ml，而17.9%在1ug／ml以下；9.7%的血药浓度在6ug／ml 以上。 群里药动学分析结果显示，肺移植患者伏立康唑在的生物利用度显著降低，但随着术后胃肠功能的恢复生物利用度也显著增加，在移植后1周左右达到最高水平，为89.2 %，但即使最高生物利用度仍显著较健康受试者的百分之96低。 * 与非移植患者相似的是血药浓度在给药早期急剧增加,约1- 2小时达到的峰值浓度，但血药浓度明显较健康受试者低。 33 %的血药浓度低于1 ug／ml，其余均在1-6，大多数都在1-4 ug／ml范围内。 * * 抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌。 * 一项伏立康唑体内抗菌活性与PK参数关系的基础研究：以播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标。 国外几个大学医学院联合开发了一个伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型。 该管是由半透纤维素膜，它允许小分子（20 kDa）的自由通过的，如抗真菌，但半乳甘露聚糖则不能通过 。 105单位/毫升曲霉孢子菌落加入到IC，药物添加到IC和EC，能快速达到平衡。之后通过无药培养基的稀释药物浓度随着时间逐渐下降，再现伏立康唑人体给药后的血浓度变化。在固定时间点取样测定半乳甘露聚糖（GM）的含量。 GM是存在于真菌细胞壁中的一类多糖，其释放量与菌量成正比，可反映感染程度作为疗效监测的指标。 该模型与最初接种源相关性达0.96。 3毫克/千克给药时三种曲霉菌中位数PTA均小于25％。4毫克/千克标准剂量时烟曲霉达到了80％，而黄曲霉、酒曲霉较低。但烟曲霉PTA范围很大，反映了病人接受4毫克/千克伏立康唑时其AUC12差异很大。 以上参数与伏立康唑治疗曲霉菌患者各项参数比较显示，该。。。。。。 以往文献伏有关立康唑PK/PD研究均以采用美国CLSI标准，而该项研究也是利用了上述模型。。。 这是三种方法的药敏折点。这是三种方法AUIC目标值分别为。。。，其中CLSI方法得到的AUIC值24.7与以往文献25的结果一致。 三种方法未达到最低毒性浓度5.5mg/L的最高MIC值分别为1.5、2、4。 这是一项侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案的优化的研究， 不同给药方案对特定MIC值的达标概率（PTA）。伏立康唑的PK/PD目标值是AUIC ≥25，所以该研究的PTA是表示达到AUIC≥25的概率。 结果显示，当MIC≤0.5mg·/L，六种给药方案都是有效的。而当MIC≥1mg·L，则必须增加给药剂量才能使 PTA值大于 90％。而当MIC≥2mg·L时6种方案均不能达到较好的疗效。 这是患者人群中不同给药方案的累计反应分数。结果显示，对于治疗曲霉菌感染 200mg/q12h，iv或 200m q12h，po的给药方案是有效的。但对于治疗念珠菌感染可选择200mg/q12h，iv或 300mg/q12h，po。 * * 1、肺移植患者伏立康唑的生物利用度显著的降低为45.9%，但术后随着胃肠功能的恢复，生物利用度迅速上升，约7d达到最高水平82.9 % 肝移植患者的伏立康唑生物利用度较肺移植低。 2、免疫低下儿童患者伏立康唑的生物利用度为66%，成人侵袭性真菌感染患者的生物利用度为63 % 。 3、食物可降低伏立康唑生物利用度约22%。 4、 小 结 →75.2% →84.1% →94.4% 无统计学差异 伏立康唑的PK/PD研究 根据药物PK/PD制定治疗方案 真菌 人 体 耐药 药效动力学(PD) 免疫 感染 不良反应 药代动力学(PK) 抗真菌药物 PK/PD理论是临床优化给药方案的重要依据。 抗真菌药物 浓度依赖性 时间依赖性 介于浓度和时间依赖间 对致病菌的杀 菌作用取决于 峰浓度,有较 好的PAE 抗菌作用与同 细菌接触时间 密切,无PAE 或很短 呈时间依赖 ,PAE或 T1/2较长 两性霉素B 棘白菌素类 氟胞嘧啶 三唑类 主要参数 (AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC AUCMIC 主要参数 TMIC PAE,T1/2， AUIC 40 30 20 10 0 浓度 (mg/L) Cmax/MIC TMIC 0.5 8 16 24 两性霉素B 棘白菌素类 AUC/MIC 唑类 PAE