生物药剂学与药物动力学_课件.pptVIP

第十四章 新药的药物动力学研究 [目的要求] 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。 2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。 3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。 4、熟悉新药药物动力学研究的作用。 5、熟悉生物利用度的结果处理方法。 6、了解生物样品检测的特点和方法。 7、了解药物动力学研究中常用的软件。 8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。 第一节 新药药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用 新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 新药临床前药物动力学研究的基本原则： (1)试验目的明确； (2)试验设计合理； (3)分析方法可靠； (4)所得参数全面，满足评价要求； (5)对试验结果应进行综合分析与评价； (6)具体问题具体分析。 新药临床前药物动力学研究的基本要求 试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。 临床前药物动力学研究内容 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。 药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。 药物与血浆蛋白的结合 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等 注意事项 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。 药物的代谢 考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响： 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用； 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄 确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进