杂环化合物药册学专升本陆涛版.ppt

(二)化学性质 3.氧化反应 二嗪类不易被氧化。 嘧啶环是生理及药理上都非常重要的环系。在合成中，嘧啶环的形成主要途径是1,3-二羰基化合物与二胺缩合。 常用的二胺有尿素、硫脲、胍、脒等。 1,3-二羰基化合物有丙二酸酯、β酮酸酯、β-二酮等。 (四)含氧原子的六元杂环 最简单的含氧六元杂环是吡喃。具有烯醚结构，很不稳定。吡喃及其衍生物没有芳香性。 γ-吡喃 α-吡喃 2H -吡喃 4H -吡喃 α-吡喃酮 γ-吡喃酮 自然界中常见到的是它的羰基衍生物，称为吡喃酮。 α-吡喃酮是一个不饱和内酯，γ-吡喃酮可视为插烯内酯，它们不具有羰基的典型性质，例如不能与羟胺、苯肼等反应生成肟、腙等。但在碱性条件下可发生酯的水解反应而开环。 γ-吡喃酮与无机酸、路易斯酸作用可生成非常稳定的 盐。这是因为吡喃酮环成盐后变为一个芳香体系。 成盐后的结构类似于酚，故可发生类似苯酚的反应，如甲基化： 三、五元杂环化合物 （一）吡咯、呋喃、噻吩 所有成环原子都以sp2杂化轨道重叠形成s键；碳原子未参加杂化的p轨道有1个电子，杂原子则有2个p电子，p轨道互相平行重叠形成6电子环状共轭大p键。 与苯环的6原子共6p电子比，呋喃、噻吩、吡咯为5原子共用6个p电子，故环上p电子密度比苯环大，属于“富p芳杂环”。 吡咯 噻吩 呋喃 O S 1. 结构 吡咯环 N 的1个sp2杂 化轨道上有1个电子 与 H 的1s电子配对 形成N—H s 键。 呋喃环中的杂原子O (噻吩中为S)的1个sp2杂化轨道上有一对未共用电子对。 环状离域的大p 键, 5个原子共用 6个电子,为 富p电子体系。 sp2 S 2.吡咯的酸碱性 吡咯N上孤对电子因环的共轭，故碱性极弱，比苯胺(kb=3.6×10-10)还弱得多。另一方面，吡咯N上的H却变得较为活泼，显示出微弱的酸性(ka=10-15), 比醇强，而比酚弱。 NH2 碱性： Kb: 2×10-4 3.6×10-10 2.5×10-14 － K+ + KOH(s) + H2O 吡咯能与固体KOH加热生成盐： 酸性： OH R—OH Ka: 1.3×10-10 ~ 10-15 ~ 10-18 3.化学反应 三个五元芳杂环属于多π芳杂环，因此亲电取代反应比苯容易，其反应活性为： 吡咯 ＞ 呋喃 ＞ 噻吩 ＞＞ 苯 除亲电取代反应外，在与强酸作用时，吡咯和呋喃会发生水解，聚合等反应，表现出环的不稳定性。噻吩比较稳定。 环稳定性顺序为： 苯＞噻吩 ＞吡咯 ＞ 呋喃 在吡咯和呋喃的化学反应中，不能直接采用强酸条件进行硝化、磺化等反应，需要控制在非酸性条件、或加入脱酸剂进行反应。通常使用较温和的非质子性试剂。 (1)卤代反应 (2)硝化反应 常使用较温和的非质子性试剂——硝乙酐，在低温条件下进行硝化： 非质子的硝化试剂--硝乙酐有爆炸性，需临用现制。方法是：将硝化的物质溶于乙酐中，充分冷却，控制温度下滴入硝酸，生成硝乙酐， 并立即发生硝化反应： (3)磺化反应 常用温和的非质子的磺化试剂，如用吡啶与三氧化硫反应生成的盐作磺化剂。 由于噻吩比较稳定，可以直接用硫酸进行磺化，但产率不如使用上述试剂。 五元芳杂环进行傅克—酰基化时，可以得到一元取代的酰基产物，由于其活性不同，使用的催化剂和反应条件不同。 （4）傅克—酰基化 吡咯的性质与苯酚的性质很相似，如可以发生瑞默尔一梯门反应和与重氮盐偶合反应。 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应比苯容易进行，且α-位比β-位活泼，取代主要在α-位进行，这一点与亲电试剂和反应物形成的中间体的稳定性有关： 呋喃的离域能较小，环的稳定性较低，所以呋喃具有明显的共轭二烯性质，可以发生Diels-Alder反应。 P471 90% 呋喃、噻吩、吡咯均可进行催化氢化反应，得到饱和杂环化合物。 由于噻吩能使催化剂中毒，需使用特殊催化剂。 （二）吲哚 吲哚具有苯并吡咯的结构。吲哚的许多衍生物具有生理与药理活性。如： 5-羟色胺 （5-HT） 褪黑素 （2）吲哚的亲电取代反应活性比苯高，反应易在β-位上发生，而不是α-位。 （1）吲哚是比吡咯还弱的碱，其pKa= -3.5。 (三)含两个杂原子的五元单杂环 含二个杂原子的五元单杂环主要有吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑。通称为“唑”。 根据环中两个杂原子的位置不同，又可分为1,2-唑与1,3-唑两类。 1,3-唑： 噻唑 咪唑 噁唑 1,2-唑： 吡唑