生物制药工艺学第14章微生物药物制争造工艺2007.ppt

第十四章 微生物药物制造工艺 第一节 微生物药物概述 一. 微生物药物的定义和发展 1.定义（Microbial Medicines）： 微生物在其生命活动过程中产生的生理活性物质及其衍生物，包括抗生素，酶抑制剂，免疫调节剂等一类化学物质的总称，是人类控制感染等疾病，保障身体健康，以及用来防治动、植物病害的重要化疗药物。 2、发展 抗生素：(antibiotic） 1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质 1950~80，我国译为抗菌素 1980年后，抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素的不断发现，超出对微生物作用范围，又改译为抗生素 微生物来源的其他活性物质 酶抑制剂: 亮肽素 bestatin 免疫抑制剂：环孢菌素A β羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂： 二.微生物药物的分类 抗生素类药物 维生素类药物 氨基酸类药物 核酸类药物 酶与辅酶类药物 酶抑制剂 免疫调节剂 甾体类激素 1. 抗生素类药物的分类 根据抗生素的生物来源分类： （1）放线菌产生：链霉素,放线菌素 （2）真菌产生：青霉素 （3）细菌产生：杆菌肽 （4）植物及动物产生：蒜素、黄连素 根据抗生素的化学结构 （1）．β-内酰胺类抗生素 青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南 （2）．氨基糖苷类抗生素 链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素 （3）．大环内酯类抗生素 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 （4）．四环类抗生素 四环素、金霉素、土霉素 （5）．多肽类抗生素 多粘菌素、放线菌素、杆菌肽 （6）．多烯类抗生素 两性霉素、曲古霉素、制霉菌 （7）．蒽环类抗生素 柔红霉素、阿霉素、正定霉素 （8）．苯羟基胺类抗生素 氯霉素、甲砜氯霉素 （9）．环桥类抗生素 利福霉素 （10）．其他抗生素 磷霉素、创新霉素 根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素 根据抗生素的作用机制分类 ①、抑制细菌壁合成： 青霉素 ②、影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③、抑制核酸合成： 如影响DNA结构的博来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等； ④、抑制蛋白质合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤、抑制生物能作用： 如抑制电子转移的抗霉素(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(gramicidin S)和寡霉素(o1igomycin)等。 2、维生素 维生素B2 维生素C β-胡萝卜素 3.氨基酸 目前大部分氨基酸可用发酵法生产 5. 酶与辅酶类药物 链激酶、L-天冬酰胺酶 三、微生物药物研发进展 1、寻找新的微生物资源 稀有放线菌 极端微生物 海洋微生物 分离放线菌的方法 通过 预处理的方法可以减少真菌及细菌的数量，增加放线菌的数量，如1）土样自然风干5至30天，可大大减少细菌的数量；2）风干土样在120℃干热处理1小时，可减少真菌、细菌的数量；3）综合处理，如用0.05的SDS（5mmol/L磷酸缓冲液配制）加1%的腐殖酸或6%的酵母膏，40 ℃震荡20min。 稀有放线菌的分离 链霉菌已经有过太多研究，因此淘汰常见的链霉菌，增加“稀有”或特殊的链霉菌的出菌率就是一个重要问题，可采用1）从特殊环境（如酸碱性土壤、放射性地区、温泉等）采集样品；2）可在培养基中加入大剂量抗生素，如白霉素等；3）可加入特殊的碳氮源，如Vickers等曾发现棉子糖和组氨酸对一些“稀有”链霉菌有选择作用。 2.新的筛选模型及手段 新药物作用靶标 微生物产物库 高通量筛选 虚拟筛选 4、代谢调控与基因敲除 5、基因改组（DNA Suffling） 第二节 抗生素制造工艺 β-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 一般制备过程 培养发酵： 发酵液预处理 固液分离 胞内产物